儿童炎症性肠病腹痛的临床特点与治疗策略

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儿童炎症性肠病腹痛的临床特点与治疗策略

    炎症性肠病（IBD）是指一组病因不明的慢性非特异性的肠道炎症性疾病，主要分为克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两类。除此之外，还有约10%的结肠炎经内镜、活检及手术病理标本检查无法归入这两类，称为未定型结肠炎（IC）。近年来，IBD 的发病率及患病率无论在欧洲、北美等发达地区，还是以往认为少见的中东和亚洲、南美均有上升趋势。儿童IBD与成人相比，虽然其发病模式不一致（儿童以CD多见，成人则UC多见），但发病率有类似的上升趋势。国内上海地区的报道也证实这一点。
    虽然IBD 有不同的形式，但是它们都有一些共同的症状：腹痛、呕吐、腹泻、血便或体重减轻等，也有一些相关的疾病，如关节炎、坏疽性脓皮病、原发性硬化性胆管炎、口腔复发性溃疡等。其中，腹痛是IBD 的一个重要症状，其发生率为50%～70%，在儿童CD 患者，腹痛甚至往往可为首发症状。因此，儿科医生应对IBD 的腹痛特点有一个系统的认识。

    1 IBD腹痛的病因及机制
    通常认为IBD 的腹痛取决于炎症的严重性。事实上，20%～50%的IBD 患者在疾病的缓解期仍旧存在腹痛，疾病的活动性与腹痛的程度并不完全一致，目前认为IBD 的腹痛极其复杂，有多种致病因素及机制的参与。
    1.1 炎症因素50%～70%的患者在IBD 的活动期存在腹痛，主要是由于肠道黏膜的炎症可引起壁层腹膜的炎症，经躯体痛觉传入纤维引起疼痛，甚至轻微的炎症和腹痛可以存在于疾病的缓解期。其次，在肠道炎症时，由于肠壁初级感觉神经元内在性质的变化，导致其兴奋性增加和痛觉特异性膜蛋白的改变（神经元“高敏感性”），引起中枢神经元对疼痛的“放大效应”。而这样的改变除了产生持续疼痛外，某些肠道肽能感觉神经元还可引起神经递质释放导致血管扩张、黏膜充血水肿。另外在IBD 的治疗过程中，某些药物，如氨基水杨酸、铁剂等也可引起腹痛。
    1.2 肠腔狭窄或粘连由于IBD 疾病本身或外科手术后引起的肠腔纤维性的狭窄或粘连，可以导致肠腔的扩张，从而激活牵张感受器，导致腹痛。
    1.3 小肠细菌过度生长(SIBO） 在IBD 的炎症情况下或炎症控制后存在的肠道动力异常、肠腔部分梗阻、肠瘘、手术后盲袢综合征情况下均可导致肠内容物的瘀滞，引起肠道细菌的异常增殖，导致腹胀、腹痛。
    1.4 神经生物学因素 除了直肠的高敏与炎症直接相关，研究发现IBD 时炎症或炎症后的改变可影响神经传导通路。炎症相关的胃肠道功能的改变可能涉及神经退化和神经可塑性的存在，以及肠神经胶细胞结构和功能的变化，这些情况在CD时尤为明显。某些炎症介质（IL-1β）可间接诱导神经胶质细胞产生PGE2，从而增加肠肌神经元对缓激肽的敏感性。邻近神经末梢的肥大细胞的密度、脱颗粒情况也影响内脏神经的高敏性。IBD 时存在自主神经失调，可能存在由NO 介导的神经损伤，也可能影响调节中枢（前扣带皮层），具体机制尚不清楚。IBD 时存在神经内分泌功能的异常，目前推测IBD 时下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能障碍可能介导了肠道的炎症。
    1.5 心理因素 IBD 腹痛的神经生物学与心理学的直接关系并不清楚，但心理及遗传因素可能影响机体对腹痛的感觉处理。IBD 患者存在明显的抑郁状态（16%～44%），并与腹痛密切相关，情绪影响腹痛症状的持续性，在疾病的缓解期，焦虑及负面情绪可以增加直肠的高敏性，增加腹痛的发生。
    1.6 社会心理因素 不管是儿童还是成人IBD患者，社会心理的压力可以加重腹痛，研究表明，早期的生活创伤可以导致内脏的高敏。父母的痛苦与压力可以影响儿童对疼痛的处理。负面的影响、生活质量的下降则加重症状的严重性。
    1.7 遗传因素 IBD 可能与遗传因素有关，目前有越来越多的潜在基因涉及到IBD 的发病机制及疾病的严重性（如：NOD2，C**15）。但在IBD 患者中有关腹痛的功能基因的多态性尚未进行系统研究。瞬时受体电位离子通道（TRPV1，又称辣椒素受体）在内脏高敏中起到重要作用，有作者发现其神经纤维在有腹痛的静止IBD 及肠易激综合征（IBS）样腹痛中表达增加。

    2 IBD腹痛的临床特点与诊断思路
    儿童IBD 除少数患者起病急骤外，一般起病缓慢，病情轻重不一。
    UC 患者在病变间歇期可无腹痛或仅有腹部不适。一般腹痛为轻度至中度，为左下腹或下腹的阵痛，亦可涉及全腹，有腹痛-便意-便后缓解的规律。由于胃肠道对许多**不敏感，但对扩张或牵拉很敏感，故并发中毒性巨结肠或炎症波及腹膜，则有持续性剧烈腹痛。如果肠梗阻，肠腔扩张，肠蠕动增加，也可产生较剧烈腹痛。直肠炎症时对肠壁扩张很敏感，可引起里急后重。
    CD 患者的腹痛部位常与病变部位一致。炎症最常累及回肠末端，因此，腹痛以右下四分之一象限或耻骨上区域多见。疼痛程度及性质不一。多数呈慢性间歇性疼痛，可为隐痛、钝痛或痉挛性阵痛，伴肠鸣音活跃或亢进。CD 患者腹痛在进餐时加重，主要与肠内容物通过充血、水肿、溃疡形成和狭窄的炎症肠段，引起的局部肠痉挛有关。排便或**排气后肠壁松弛，腹痛缓解。持续性腹痛或明显压痛，提示炎症波及腹膜或腹腔内脓肿形成。全腹剧痛和腹肌紧张，可能系病变肠段急性穿孔。
    虽然IBD 患者多有腹痛，甚至以腹痛为首发或单一临床症状，但临床上因腹痛而诊断为IBD 的患者仅占极少一部分。因此，临床上一旦患者因腹痛而疑诊IBD 时，笔者认为必须注意以下几个方面从而避免过多的临床检查。
  （1）掌握上述UC 及CD的腹痛特点。
  （2）疑诊UC 时，除了腹痛症状外，必须注意有无血便，因为血性腹泻是UC 最常见的早期症状，而CD 则不然。
  （3）注意某些相对特异体征：如UC 应注意有无左下腹触痛体征，有无肌紧张或触及硬管状结肠，有无直肠指检疼痛。CD 须注意肛周病变等。
  （4）重视IBD 的肠道外表现，IBD临床除常见的胃肠道表现：如腹泻、腹痛、便血、呕吐、腹胀等外，常有明显的肠外表现如关节炎、关节痛、虹膜睫状体炎、肝功能异常、肛周病变等。
  （5）注意患者的营养状况，如生长迟缓、体重不增、营养不良、贫血等。尤其生长迟缓是生长期儿童的最独特的症状，常在早期就已出现，CD 患者表现更加明显。在笔者的临床工作中发现，基本上CD 患儿均存在营养不良的情况，这也是IBD 患者营养治疗显得极其重要的原因之一。
  （6）最后，在上述基础上可根据患者病情做针对性的生化检查、影像学检查、内镜检查和病理学检查，以及排除感染性和其他非感染性结肠炎而得到相对明确的诊断。

    3 IBD腹痛的治疗策略
    IBD 的腹痛其发病机制极其复杂，有多种因素的参与，在疾病发作或缓解期，均可以存在类似功能性腹痛或IBS 腹痛的症状。在IBD 患者中，IBS样腹痛症状是普通人群的2～3 倍。文献报道，57%的CD 和33%的UC 可有IBS 样腹痛症状。临床上，IBD 的腹痛严重地影响患者的躯体、心理健康，导致生活质量的严重下降，医疗费用的增加。因此，针对IBD 患者有效的、个体化的腹痛治疗是极其重要的。
    根据IBD 腹痛产生的机制，目前针对IBD 患者的腹痛治疗主要包括下列方面（见图1）。
  （1）药物治疗：
    ① 针对IBD 特异性的抗炎药物，如氨基水杨酸类、抗生素、皮质激素、肠内营养制剂、免疫抑制剂、生物制剂等是治疗肠道炎症性病变的标准用药。
    ② 解痉药，如抗胆碱能药物东莨菪碱、M1 受体阻滞剂（双环胺）等是常见的缓解腹痛药物，但应该注意此类药物有导致爆发性肠梗阻的可能，也有可能加剧炎症肠道的动力障碍。
    ③ 非甾体类抗炎药（NSAIDs），NSAIDs 是常见的腹痛的镇痛剂，有可能增加IBD 活动或复发的风险。
    ④ 环氧化酶-2 抑制剂，塞来昔布（celecoxib）、罗非昔布（rofecoxib）等属于选择性非甾体类抗炎药。目前认为IBD 患者肠道COX-2mRNA 表达增加，与促炎介质（LPS、IL-1、TNF-α）密切相关。应用COX-2 抑制剂可减轻肠道炎症和疼痛而不致疾病复发或活动。但事实上，目前此类药物的有效性和安全性尚须进一步的验证。
    ⑤ **类药物，通常麻醉药物用于IBD 手术后或IBD炎症引起的腹痛，有5%～13%IBD 门诊患者，70%的IBD 住院患者存在应用麻醉制剂情况，麻醉剂使用的危险因素包括精神并发症，如焦虑和抑郁、药物滥用、女性化和临床症状的“扩大化”等。但使用麻醉剂，尤其是慢性使用，有诸多潜在不良后果，包括恶心、呕吐、便秘，小肠假性梗阻，胃肠动
力障碍，麻醉肠道综合征，CD 术后严重感染和死亡，UC 可致爆发性结肠炎和中毒性巨结肠。
   （2）麻醉肠道综合征的治疗：麻醉肠道综合征是一种与急慢性麻醉剂应用有关的慢性或复发性腹痛。腹痛呈进行性加重，并对目前剂量或加大剂量的麻醉剂有一定反应，麻醉剂量减弱时恶化。病理生理机制包括**品激活G 蛋白抑制（GI/G0）和兴奋性（GS）受体、下调抗疼痛途径（包括缩胆囊素和内源性**肽，如强啡肽）、脊髓神经胶质细胞激活。
    治疗主要着眼于生物-心理-社会治疗模式和应用三环抗抑郁药或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）配合治疗麻醉剂的副反应（如便秘）和戒断症状（如焦虑）。
  （3）肠狭窄/粘连：饮食调整（低渣、低纤维素、流质饮食），解痉药可以减轻食物通过肠道的收缩。
  （4）SIBO 的治疗：怀疑SIBO，则可已经验性应用甲硝唑、利福昔明、新霉素等药物。
  （5）神经生物学治疗：目前将腹痛的精神类药物治疗归于神经生物学的范畴，而行为治疗被归类在“心理”。其实这种区别并不完全正确的，行为治疗可能会影响内脏神经信号而精神类药物可能会影响心理状态。因为IBD 患者往往有
类似IBS 的腹痛症状，故目前对IBD 腹痛的治疗主要借鉴IBS 的腹痛治疗经验。在功能性胃肠病中常推荐三环类抗抑郁药（TCA）、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和SNRIs 等。目前认为TCA 类药物如去郁敏（desipramine）、阿米替林（amit**tyline）、度硫平（dothiepin）、多塞平（doxepin）、盐酸丙咪嗪（imipramine）、去甲阿米替林（nort**tyline）主要源于减少疼痛纤维内源性神经元信号传导而影响内脏疼痛减少。临床共识建议低剂量TCA 应用于IBD 中功能性腹痛。SSRIs 如西酞普兰（citalopram）在IBD 及功能性腹痛中的应用尚需进一步研究。SNRIs 如度洛西汀（duloxetine）、文拉法辛（venlafaxine），可能比SSRIs 更加有效。加巴喷丁（gabapentin）和普瑞巴林（pregabalin）作用于中枢神经系统，其结构类似γ氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA），可以使GABA 受体失活而不影响GABA 的代谢，从而使中枢神经系统某些神经递质的释放减少而减轻神经源性疼痛。但目前在IBD患者中的应用尚需积累更多的资料。
  （6）心理治疗方法：认知行为疗法（CBT）、催眠治疗（hypnotherapy）等。
  （7）社会心理治疗：应对技能训练、压力缓解治疗等。
  （8）其他方法：如针灸、神经阻滞、经皮神经电**（TENS）等。

    总之，IBD 的腹痛是多因素、多种机制参与的，有一定的症状特点，儿科医师在诊断IBD 时必须先掌握其症状特点，才能避免临床上过多的不必要的检查。对于IBD 的腹痛治疗，虽然有越来越多的研究，但强调必须进行个体化的治疗，目前国内对儿童IBD 腹痛的治疗有较多的局限性，尤其对神经生物学、社会心理学方面的治疗经验较少，因此尚需对IBD 腹痛的发病机制进行更深入的了解，开发更好的药物及进行不同人群的大样本研究以积累更多的治疗经验。

李中跃：重庆医科大学附属儿童医院消化科

中国实用儿科杂志2014 年第5 期

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谢谢楼主分享。