澳大利亚纽卡斯尔大学临床毒理学的 Ryan 博士等人就加巴喷丁在慢性咳嗽患者中的应用进行了综述，文章发表在近期出版的 Expert Opin Pharmacother 上。
概述
流行病学研究显示，咳嗽是一种常见慢性病，患病率与哮喘类似。慢性咳嗽（CC）患者常因咳嗽迁延难愈而反复至医院就诊，但咳嗽的治疗方案有限，会对患者的生活质量造成严重的影响。
咳嗽反射高反应性是由于痛觉感受器瞬时受体电位（TRP）上调所致。在气管、支气管、肺泡和喉部气管纤维中均存在瞬时受体电位香草酸亚型 1（TRPV1）。
一直以来，研究人员都认为，慢性咳嗽反应性增高往往与呼吸道嗜酸性粒细胞炎症、胃食管反流病（GERD）、上气道高反应性，使用 ACEI 类药物、吸烟、COPD 或胸部 CT 上明显病变密切相关。但是，最近有越来越多研究指出，慢性咳嗽反应性增高也与迷走神经喉支感觉障碍有关。
1. CC 与感觉神经病变的关联
疼痛和咳嗽的传导通路非常相似。肺或食管炎症会导致中枢敏感化及咽喉部**感的发生。食管（或肺部）感受器 C 纤维末端接受**后，脑干神经递质和神经肽释放，导致咳嗽反射通路中枢敏感化的发生。CC 患者往往有咳嗽反射反应性升高和相关症状。绝大多数患者往往在急性过敏、病毒感染、非特异性**或咽喉反流（LPR）后，出现喉部感觉异常及 CC 的症状。
将 CC 作为一个神经性病变有助于明确咳嗽的疾病特点、发病机制及相关药物的应用。神经调节药物一般用于治疗感觉神经病变，如：糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛（PHN）和幻肢疼痛。鉴于 CC 是一种神经性病变，因此神经调节药物也可用于治疗难治性 CC。
喉部反应性增高与三叉神经痛等其他神经性疼痛也有很多相似之处，均有一个明确的「触发」机制。Bastian 等指出，迷走神经痛有时可表现为突发的、非疼痛**，一种因喉部瘙痒所致的难控制性的咳嗽。此时咳嗽反射反应性极高，极小的外部**（正常情况下不会导致咳嗽发生）也会导致难以控制的咳嗽冲动的发生。
存在喉部感觉神经病变的难治性 CC 患往往会有喉部感觉异常或喉部瘙痒感。非咳嗽性**，如说话或冷空气，会导致咳嗽的发生；正常咳嗽**会使咳嗽加剧。这种情况下，应使用神经调节药物来「平复」神经，如：加巴喷丁、阿米替林、巴氯芬和普瑞巴林。
2. CC 的喉部高反应性
很多 CC 患者起病前没有喉部反应性增高的相关症状。CC 患者，特别是难治性 CC 患者，往往存在导致咳嗽发生的诱因或喉部感觉异常。由于 CC 患者常存在 2 个或以上的咳嗽位置，当仅针对单一解剖位置进行咳嗽治疗时，很难使 CC 完全缓解。同理，仅针对单一病因进行咳嗽治疗也很难使咳嗽完全缓解。
目前尚不清楚导致咳嗽高反应性的机制。有学者提出了如下可能机制：部分 CC 患者会存在慢性声带矛盾运动（PVFM），这些患者往往也同时合并 LPR（这会导致喉部慢性**的发生）。喉部感觉神经病变可能导致 PVFM 的发生。
CC 患者往往同时合并 PVFM 和 LPR，反复咽喉部**会导致持续咳嗽症状的出现。此外，CC 和 LPR 常继发于上呼吸道感染之后，这说明病毒感染也可能会影响支配食管及食管括约肌的迷走神经分支。炎症、化学和 / 或机械性损伤均可引起喉部高反应性。
3. 咳嗽高敏综合征
很多既往未能明确诊断的 CC 患者可以统一诊断为咳嗽高敏综合征（CHS）。酸性或非酸性液体和气体反流可导致 CHS 发生。CHS 有多种临床表型，包括合并气道嗜酸性粒细胞炎症、GERD 和累及上呼吸道的 CHS。CHS 患者往往存在喉部症状。
CHS 这一概念的提出有助于更理性的认识 CC。耳鼻喉科医生常用的咳嗽相关诊断包括：感觉神经性咳嗽、喉感觉神经病变咳嗽、感觉神经高反应性咳嗽和迷走神经病变咳嗽，这些咳嗽都可以被视为不明原因慢性咳嗽（UCC），概念上互相重叠。
CHS 这一诊断包含了这些存在咳嗽反射异常的 UCC 患者。可通过一系列气道**物来评估咳嗽反射的反应性，包括辣椒素、柠檬酸和雾。温度、渗透压、局部张力等多种因素都可以激 TRP 受体，进而引起咳嗽。
咳嗽受体往往集中表达于咽喉部，但是有时也可表达在下气道。CC 患者 TRPV1 的水平可达到健康对照的 5 倍以上。很多 CC 患者在大气温度变化时会导致咳嗽的发生，这是因为其痛觉感受器可表达热敏 TRP 通道所致。瞬时受体电位锚蛋白 1 也是一个常见的痛觉感受器，可导致咳嗽的发生。
McGarvey 指出并不是所有的 CC 患者都会出现咳嗽敏感性增高，但是通过降低咳嗽反射反应性往往可以成功治疗 CC。咳嗽高反应性也可以见于健康人。因此通过咳嗽反射试验来诊断咳嗽高反应性，阳性预测值较低，但阴性预测值可能较为理想（具体数值尚不清楚），有一定临床价值。
加巴喷丁治疗 CC 的安全性及有效性
加巴喷丁是一种脂溶性药物，结构于神经递质γ- 氨基丁酸类似，可作用于中枢，起到抗癫痫作用。因此也可导致 CNS 副作用发生。加巴喷丁还有 CNS 外作用，可进行外周镇痛。患者选择药物时需考虑众多因素，包括潜在不良反应、药物相互作用风险、并发症（如：失眠和抑郁）、药物滥用、药物过量和费用高等。
因此，在未仔细评估过患者受益和风险之前，并不建议将加巴喷丁应用于所有难治性咳嗽患者中。2009 年，FDA 发出警示：使用抗惊厥药物可使抑郁和**风险增高。但同年 Connor 和 Dworkin 等就治疗神经性疼痛药物治疗发表的综述指出，使用加巴喷丁不会导致**风险增加。
但是难治性咳嗽患者长期使用加巴喷丁的耐受性和安全性目前尚不清楚。
有研究指出，相比安慰剂，使用加巴喷丁可以显著改善神经性疼痛，但是副作用也更多，包括头晕、嗜睡、外周水肿和步态异常，但和对照组在严重不良事件之间没有明显差异。
因此在使用加巴喷丁之前，医生应和患者一起认真评估加巴喷丁治疗的可能获益和弊端；一旦使用，应密切随访患者有无新发抑郁或抑郁症状的加重、**倾向（行为）或任何情绪或行为的改变。
使用加巴喷丁时，应给予逐步缓慢加量至患者所能耐受的最大剂量；当出现不良反应时，也应逐步减量。
使用加巴喷丁治疗 CC 最早见于 Lee 和 Woo 等的病例报道。该研究共招募了 28 名有 CC 或清喉表现的感觉神经病变患者（主要为累及喉上神经或喉返神经）。在针对返流、哮喘或鼻后滴流等诱发因素进行对应治疗后，给予使用加巴喷丁 100-900 mg/d。
这些患者往往在病毒感染、手术或未知触发因素后，出现突发的咳嗽、喉痉挛或清嗓子症状。喉部肌电图或喉镜证实，71% 的患者存在喉上神经或喉返神经病变。使用加巴喷丁治疗后，19 名（68%）患者症状改善；喉上或喉返神经病变患者症状改善率更高（80%）。
一般于使用加巴喷丁数周后症状开始出现改善。根据患者症状改善情况，持续治疗时间从 3 个月到 4 年不等。5 名（17.8）患者主诉有头晕或嗜睡，故给予停用加巴喷丁。一旦停用药物，上述副作用也随即消失。
随后，Mintz 和 Lee 等进行了一个前瞻性病例研究。研究共纳入 6 名难治性 CC 患者，起始加巴喷丁剂量为 100 mg，两次 / 天，剂量逐渐增加至症状改善或 1600 mg/ 天。研究中未使用特定的咳嗽症状评估量表，直接通过临床医生经验性判断症状的改善情况。
1 年后，接受治疗的 6 名患者中，5 名患者通过加巴喷丁治疗后症状完全缓解或显著改善。一名患者症状好转后又出现复发，给予加巴喷丁加量后症状缓解。每位患者评估了使用加巴喷丁后副作用情况。一名患者因疲劳症状而一过性停用了加巴喷丁。另一名患者服用加巴喷丁后出现嗜睡，未予处理 1 周后自行缓解。
这与加巴喷丁在癫痫和神经性疼痛治疗中的情况类似：副作用一般于治疗 2 周内自行缓解。大约 10.5% 的患者因副作用退出了这个研究。这与 Cochrane 综述中**类药物 11% 的不良反应退出率类似。
Norris 和 Schweinfurth 等于 2010 年针对 12 名喉返神经感觉病变患者进行了一个回顾性病例研究。这些患者于 2004 年到 2009 年之间被三级医院诊断为 CC 或声带联带运动。这些患者往往存在相关神经病变症状，包括：癔球症、频繁清喉和发声障碍。
若患者存在反流症状或纤维喉镜提示 LPR，则给予抗反流治疗。其他 CC 相关症状，如：鼻后滴流或咳嗽变异性哮喘，也给予相应治疗。对患者每月进行随访，使用自我报告的转归评分来评估症状改善情况。
若 CC 症状经上述治疗后无好转，则给予神经调节治疗。使用盐酸阿米替作为一线用药。若用药后患者症状无缓解或不能耐受阿米替林副作用，则给予使用加巴喷丁。
10 名（83%）CC 患者中，3 名患者在使用了神经调节剂后（平均时长为 1 个月）症状改善。3 名患者阿米替林治疗无效或不耐受改用二线加巴喷丁治疗，其中 2 名患者症状明显改善。1/3 的患者需在起始剂量上加量。对于神经调节剂治疗有效的患者，继续给予药物维持治疗。
神经调节剂最常见的副作用为口干，30% 使用阿米替林或加巴喷丁患者出现了上述症状。研究中 1 名患者因为副作用，另 1 名患者因为症状改善不明显而停用神经调节剂。1 名患者主诉睡前服用 75 mg 阿米替林出现疲劳乏力。
服用小剂量阿米替林或服用加巴喷丁的患者无疲劳乏力主诉。研究中无严重不良反应。在停用神经调节剂后，原有副作用均消失。
Ryan 等进行了到目前为止唯一一个双盲、随机对照研究，评估了加巴喷丁治疗难治性 CC 的疗效。研究中使用主观和客观评估方法来判断咳嗽控制情况，以确定疗效。
62 名受试者被随机分配至加巴喷丁组（n = 32）和安慰剂组（n = 30）。10 名受试者退出研究，52 名受试者完成研究（加巴喷丁组：n = 26；安慰剂组：n = 26）。所有受试者的难治性 CC 是诊断明确的。
研究共持续 84 天，分为 3 个阶段，包括最初 6 天的逐渐加量期，10 周的最大剂量期（6 粒药物）和最后 6 天的逐渐减量期。逐渐加量期中，所有受试者起始剂量均为 1 粒药物 / 天，然后每天加 1 粒，直至最大剂量 6 粒 / 天。
若患者在加量过程中咳嗽症状完全缓解或不能耐受副作用则可停止加量。第 6 天到第 77 天为最大剂量期，1800 mg/ 天（6 粒 / 天）。第 78 天起为逐渐减量期：第 78 天给予减量 50%，3 天后减量 67%（从 3 粒减量至 1 粒），直到 84 天完全停药。
研究发现，使用加巴喷丁可以显著改善咳嗽相关生活质量（Leicester 咳嗽问卷 ［LCQ］ 评估），降低咳嗽严重程度（视觉模拟量表评估）同时减少咳嗽次数（半自动化动态咳嗽监测仪）。患者症状一般于加巴喷丁用药 4 周内开始起效，最大剂量期第 8 周时症状改善最明显。
加巴喷丁组和对照组基线水平无显著差异。研究发现，相比对照组，加巴喷丁组咳嗽特异生活质量（LCQ）改善更明显（加巴喷丁组 74.1% 受试者 LCQ 改善，安慰剂组 46.2% 受试者 LCQ 改善）。
相比无神经病变症状受试者，有神经病变症状的受试者使用加巴喷丁后 LCQ 改善更明显。这与 Lee 和 Woo 等病例报道中得出的结论是一致的。
但是当停药后，LCQ 评分又回到了基线水平。咳嗽严重程度也出现了类似的现象。
加巴喷丁组中，10 名（31%）名受试者出现了一个或一个以上不良反应，对照组中只有 3 名（10%）受试者出现不良反应。不良反应主要包括：恶心（加巴喷丁组 4 例，对照组 2 例）、疲劳乏力（加巴喷丁组 3 例，对照组 1 例）和头晕（加巴喷丁组 3 例，对照组 1 例）。
通过减少药物剂量，加巴喷丁组中 6 名（19%）受试者和对照组中 3 名（10%）受试者不良反应缓解。加巴喷丁组和安慰剂组也各有 1 名受试者因不良反应不能耐受而退出研究。
Kerkhove 等针对不明原因咳嗽患者使用加巴喷丁治疗进行了一个回顾性队列研究，加巴喷丁剂量为 1200 mg/d，最短使用时间为 4 周。通过检索医学数据库得到了该研究的受试者。
研究人员评估了受试者的医疗记录，通过电话随访形式，请受试者评估治疗前后咳嗽情况。使用模拟视觉评分量表（VAS) 评估咳嗽严重程度。
研究共纳入了 51 名受试者。其中 8 名受试者因不良反应（疲劳，n = 5；头晕，n = 3）而停止治疗；另 8 名受试者因害怕药物副作用而未开始治疗。研究发现，最常见导致咳嗽发生的诱因包括：温度的改变（57%）、说话（49%）和气味（45%）。
67% 的受试者因咽喉部不适而产生咳嗽感。对于 35 名按规定服用完加巴喷丁的患者，20（57%）名受试者咳嗽症状改善，平均咳嗽评分降低 2.8 分。研究发现，治疗有效者，治疗前咳嗽严重程度更高，往往存在咳嗽前呼吸道感染病史。研究发现，咳嗽严重程度评分与 LCQ 评分呈负相关。
Greene 和 Simpson 等于 2010 年发表的综述指出，难治性 CC 其实是感觉或运动神经病变。按照神经病变的治疗方法来治疗难治性 CC 或特发性 CC 可能是有效且可行的。虽然感觉神经病变 CC 尚无临床指南推出，但这篇综述建议应在兼顾疗效和副作用的基础上给予相应的药物治疗。
加巴喷丁的优点是：一般耐受性好，药物相互作用较少。主要通过肾脏代谢，对肝脏功能影响不大。加巴喷丁的缺点是：吸收缓慢，血浆浓度和使用剂量之间呈非线性关系。另一个缺点是：药物半衰期短，一天需口服数次。
虽然在这篇综述发表时，关于加巴喷丁有效治疗难治性 CC 的文章只有 2 篇病例报道（Lee 和 Woo 等及 Mintz 和 Lee 等），但是当时加巴喷丁已经成为很多美国议员治疗难治性 CC 的一线用药。
2001 年，Amin 和 Koufman 等研究发现，存在喉部神经病变的咳嗽与表现为喉麻痹、吞咽困难和神经痛的呼吸道病毒感染之间存在相关性。
基于此，Cobeta 等在综述中指出，对于因喉部神经病变高反应性所致的难治性 CC 患者，应给予包括语音治疗、抗反流治疗、胃底折叠术及神经调节剂治疗在内的联合治疗方案。鉴于阿米替林使用中的禁忌症和不良反应，可考虑使用加巴喷丁。加巴喷丁常见的副作用为头晕和嗜睡。
加巴喷丁治疗 PHN 的安全性和有效性
Fan 等针对加巴喷丁 1800 mg/d 治疗感觉神经病变 PHN 的安全性和有效性进行了一个 meta 分析。虽然已有研究证实加巴喷丁 600-3600 mg/d（加巴喷丁缓释片）可有效治疗 PHN，但也有研究得出相反的结论，即加巴喷丁不能有效缓解疼痛；不同研究关于缓解 PHN 的最理想加巴喷丁剂量也不尽相同。
有学者认为，加巴喷丁分次口服和加巴喷丁每日一次口服（加巴喷丁缓释片）可能导致不同临床转归出现。因此 Fan 等针对 6 个合格的随机对照研究进行了一个 meta 分析，评估使用加巴喷丁 1800 mg/d 对 PHN 治疗 14 周有效且相对安全。
最常见不良事件为加巴喷丁剂量调整阶段出现的轻中度的嗜睡和眩晕，继续给予加巴喷丁治疗后上述不良反应可消失。这些结果与 Ryan 等进行的使用加巴喷丁 1800 mg/d 治疗 CC 的随机对照研究结果相一致。
PHN 可表现为剧烈的顽固性疼痛，轻微衣服摩擦也可引起疼痛发作，疼痛范围可超越原有皮疹。这与合并感觉神经病变的 CC 相类似；即非咳嗽性**（如：冷空气）也会致使喉部异物感、瘙痒感出现，导致咳嗽的发生。
加巴喷丁用药过量
很少有文献评估过加巴喷丁过量使用的情况，但是美国和欧洲也有一些加巴喷丁过量使用的病例报道。
加巴喷丁用药过量后，大多数患者早期即会出现包括疲劳、嗜睡和 / 或头晕在内的临床不良反应，一般于 10 小时内缓解。研究中，7 名加巴喷丁过量使用患者只是在家中接受观察，其中 4 名患者无任何症状。3 名有症状患者出现嗜睡和共济失调。
13 名前往医院就诊的患者中，9 名患者出现临床症状：6 名患者有嗜睡，3 名患者头晕，2 名患者出现恶心呕吐，2 名患者出现心动过速，2 名患者出现低血压。没有一名患者需要住院治疗。
这一研究结果与美国毒物控制中心早期病例报道和研究结果相一致，即：加巴喷丁过量使用通常只会造成轻微毒性作用，临床上表现为嗜睡、共济失调和胃肠道症状。这个研究的缺点为：小样本量、对于加巴喷丁过量使用缺乏实验室诊断证据。
仅通过病史并不能反应真实的摄入剂量。但是后续大剂量加巴喷丁过量使用的病例报道也未发现严重毒性不良反应，这说明即使加巴喷丁过量使用也是相对安全的。
Fischer 等报道了一名患者摄入 48.9 g 加巴喷丁后，仅出现嗜睡和头晕症状，后完全恢复。Prasa 等研究发现，大多加巴喷丁用药过量的数青少年 / 成年（92%）患者没有或只有轻微临床症状（剂量从 600 到 3000 mg 不等）。部分成年患者可以耐受高达 48 g 的加巴喷丁而无任何不良反应。加巴喷丁使用剂量和临床症状的严重程度之间没有明显的相关性。
总结及专家意见
咳嗽是呼吸科常见疾病，目前尚无有效治疗方案。但是最近研究指出，神经调节药物（如：加巴喷丁）可有效治疗咳嗽。CC 和慢性疼痛有很多相似之处，因此可通过使用改善中枢敏感化药物来治疗 CC。
加巴喷丁耐受性良好，可有效治疗合并感觉神经障碍的难治性 CC。研究证实，加巴喷丁 1800 mg/d 能安全有效治疗 PHN（另一种感觉神经病变）。当加巴喷丁过量使用时，一般不会造成严重的毒副作用。
使用加巴喷丁，患者耐受性好。加巴喷丁能有效治疗 CC 和其他感觉神经病变，如：PHN。已有临床研究比较了加巴喷丁和安慰剂在治疗咳嗽上的安全性和有效性，但研究数量有限。加巴喷丁不容易导致过量使用的发生，但是即使过量使用一般也不会造成严重不良反应。
需进一步研究评估加巴喷丁使用的最佳剂量、治疗周期、长期安全性和作用机制。也有必要了解其他神经调节剂在治疗 CC 中安全性和有效性情况。需进一步评估加巴喷丁在其他疑似感觉神经病变中的应用。
发表于 2015-6-3 08:30
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