雷公藤毒性机制的研究进展

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雷公藤毒性机制的研究进展
高 妍 1 ， 于婉婷 1 ， 佘东来 1 ， 申刚义 1* ， 戴东升 2
(1． 中央民族大学中国少数民族传统医学研究院中国少数民族传统医学教育部重点实验室， 北京 100081;
2． 亚宝药业集团股份有限公司， 山西 太原 044602)
摘要: 雷公藤是我国的一种传统中药， 但同时也具有很大毒性。文章主要对中药雷公藤在毒性方面的最新研究进展进
行了综述。简要介绍了雷公藤基源和毒性物质基础， 详细评述了近年来雷公藤毒性反应、 毒性作用机制、 减毒研究的最
新进展， 并对其应用前景进行了展望， 以期对雷公藤在临床上的应用提供指导和依据。
关键词: 雷公藤;
毒性机制
DOI 标识:doi:10． 3969/j． issn． 1008- 0805． 2011． 09． 101
中图分类号:R285． 5 文献标识码:A
文章编号:1008- 0805(2011)09- 2265- 02
雷公藤作为一种传统中草药， 在中医学中有着悠久的药用历史［1 ］ 。随着现代药理毒理学研究的不断深入和大量临床病例的报道， 研究者发现雷公藤在拥有良好临床疗效的同时， 其毒性作用和不良反应也不容忽视 ［2 ］ 。作为近50 年来中毒事件发生数量排名第 3 的中草药［1 ］ ， 雷公藤化学成分复杂， 且影响其毒性大小的因素很多， 如入药部位、 生药产地、 炮制方法、 煎服方法、 提取工艺和用药剂量等 ［3 ］ 。因此深入研究和探讨雷公藤毒性机制对进行药物药理、 毒理和临床前评价有重要意义， 将为科学指导临床用药和毒性发生的防止提供理论和实践基础。文献调研表明， 目前关于雷公藤毒性的综述还较少 ［2， 4， 5 ］ 。本文就雷公藤毒性方面的最新研究成果进行简要介绍和论述。
1 雷公藤基源考证及毒性物质基础
1． 1 基源考证 雷公藤 T**tergium wilfordii Hook． f． 为卫矛科雷公藤属一年生藤本植物， 又名断肠草、 黄藤等， 其性味归经为苦、辛、 凉， 大毒， 归肝、 肾经［6 ］ ， 以根入药 ［7 ］ ， 具有祛风除湿、 舒筋活络、 消肿止痛、 杀虫解毒等功效 ［8 ］ ， 临床主要用于治疗风湿性关节炎、 肾小球肾炎、 红斑狼疮等疑难病症 ［4， 9 ］ 。《本草纲目拾遗》 最早记载了雷公藤毒性， 此为蓼科植物杠
板归， 而非卫矛科植物雷公藤 ［10 ］ 。而 《植物名实图考》 中记载的莽草， 为卫矛科植物雷公藤 ［10 ］ 。在我国， 卫矛科雷公藤属包括雷公藤、 昆明山海棠和东北雷公藤 3 个品种。其中雷公藤和昆明山海棠 T． Hypoglaucum (Levl． ) Hutch． ， 粉背雷公藤形态、 成分、 药理、 临床应用基本相似， 分布于南方各省;东北雷公藤 T． regeliiSprague et Takeda． ， 又名黑蔓， 主要分布在东北［11 ］ 。1． 2 物质基础 迄今报道的雷公藤的物质成分约 100 种 ［12 ］， 包括生物碱类、 二萜类、 三萜类、 倍半萜类等， 其中主要活性成分为生物碱类和二萜类， 同时也是主要的两类毒性成分 ［5 ］ 。生物碱类包括雷公藤碱、 雷公藤次碱、 雷公藤宁碱等， 可损害肝脏， 并可破坏红细胞， 引起进行性贫血， 甚至诱发肾小管缺氧性损害和导致严重营养不良性改变 ［8 ］ 。二萜类属松香烷型， 具有 α， β － 不饱和内酯结构。包括雷公藤甲素、 雷公藤乙素、 雷公藤内酯三醇等［13 ］ ， 主要损伤心、 肝、 胃肠道及骨髓 ［8 ］ 。
2 毒性机制研究
2．1 临床及实验室毒性反应观察进展 临床研究表明， 雷公藤在多种疾病的治疗方面有很好效果， 尤其是对免疫性疾病。但同时其毒性反应也很大。众多学者对其毒性反应进行了观察与探索，包括急性毒性、 长期毒性、 生殖毒性、 肝肾脏毒性等。雷晴等［14 ］ 将昆明山海棠与雷公藤乙醇提取液进行了急性毒性对比研究， 对小鼠灌胃给药， 观察小鼠的毒性反应、 死亡时间、死亡率和脏器病理改变。结果表明昆明山海棠乙醇提取液的毒性小于雷公藤乙醇提取液。童静［15 ］ 考察了雷公藤对小鼠的长期毒性作用。发现雷公藤毒性作用具有时间节律性， 其长期毒性首先表现为对生殖系统的毒性作用， 但对胸腺等免疫器官无明显影响。陈蓉芳等［16 ］ 研究了雷公藤提取物对受孕 SD 大鼠在致畸敏感期的致畸作用。发现雷公藤提取物对 SD 大鼠在有无母体毒性存在的前提下均有一定的胚胎毒性， 但无致畸作用。吴建元等［17 ］ 探讨了雷公藤片对小鼠睾丸组织毒性作用及其分子机制。研究表明雷公藤长期毒性主要表现为对生殖系统的毒性作用， 其毒性可能与核转录因子 NFκB 表达的过度抑制引起睾丸组织凋亡相关基因表达上调， 导致睾丸组织凋亡有关。该结果揭示出预防睾丸组织凋亡将有助于降低雷公藤的生殖毒性。赵永福等［18 ］探讨了雷公藤内酯醇对重症急性胰腺炎(SAP)合并肝损伤的保护作用。结果表明雷公藤内酯醇可以减轻 SAP 肝脏损害， 其作用机制可能是通过抑制核因子 NFκB 的活性来减少炎症介质的释放。
2． 2 毒性作用机制研究 毒性作用的机制研究为药物临床的科学使用提供了依据， 同时为毒性发生的预防和治疗指出了方向。作为雷公藤最主要的有效活性成分， 生物碱类和二萜类同时也是其毒性的来源。以雷公藤中活性最高有效成分雷公藤甲素为例，近来大量研究对其毒性的作用机制进行了探索。丁虹等［19 ］ 测定了雷公藤甲素经小鼠腹腔给药及经口给药LD 50 ， 并探讨引其死亡的原因。结果表明雷公藤甲素所致的急性毒性以急性肝坏死为主要死因。肝损伤的机制可能与肝中Kuffer 细胞的激活， 释放大量 TNF 及 NO 有关。两种给药途径均出现胃部充血及肠道溃疡， 为临床救治雷公藤的急性中毒提供了实验依据。李建新等［20 ］ 利用基于核磁共振的代谢组学方法探讨
了雷公藤甲素的肾脏毒性以及对肾脏的损伤部位和过程。结果表明雷公藤甲素对大鼠具有明显的肾脏毒性， 一般先是肾脏皮层S1 受损伤， 然后肾**受损伤， 最后肾脏皮层 S3 段受到损伤。该方法可以迅速、 简便地分析雷公藤甲素肾脏毒性， 为研究雷公藤在体内的毒性发生过程提供了一种新的方法。马瑞霞等［21 ］ 探讨了雷公藤甲素对 2 型糖尿病(DM)模型大鼠肾脏的足细胞损伤及其机制， 发现雷公藤甲素可明显恢复肾组织 Nephrin 表达，可显著抑制肾组织 OPN、 TGF － β 的过度表达， 说明雷公藤甲素可能通过抑制肾组织巨噬细胞浸润、 炎症反应， 从而减轻足细胞损伤， 达到肾脏保护作用。吕志强等［22 ］ 探讨了雷公藤甲素对支气管哮喘小鼠气道重塑的影响， 发现雷公藤甲素可抑制 BABL/c哮喘小鼠气道重塑的发生， 其机制有可能是通过抑制 TGF － β 1的表达而实现的。陈朝红等
［23 ］ 在体外观察了雷公藤甲素对膜攻击复合物 C5b －9 介导的足细胞损伤的影响， 探讨了雷公藤甲素治疗膜性肾病的疗效机制。雷公藤甲素的疗效机制除了免疫抑制和抗炎作用外， 还可通过抑制 C5b － 9 激活的细胞内 p － 38MAPK 信号通路发挥直接的促细胞保护作用。
2．3 减毒研究 雷公藤虽然在治疗风湿性关节炎等多种疾病方面有着明确的疗效， 但其毒副作用也非常明显。如何实现雷公藤
减毒增效是目前医学研究的重要课题之一。合理的中药配伍是雷公藤增效减毒的一个重要方法和手段。李涯松等［24 ］ 发现甘草对雷公藤治疗类风湿关节炎有减毒增效作用， 认为甘草抗炎、 免疫调节和保肝的药理作用可能是减毒增效作用机制之一。李德忠等［25 ］ 指出补肾毓麟汤可以显著对抗雷公藤多苷对雄性大鼠生精细胞的毒性， 对损伤的生精上皮修复有明
显的促进作用。李振彬等［26 ］ 探讨了白芍总苷对雷公藤多苷治疗狼疮性肾炎的减毒增效作用， 发现白芍总苷对雷公藤确有此作用。张宏博等［27 ］ 观察了补肾中药拮抗雷公藤对雌鼠生殖系统影响的作用， 研究表明六味地黄丸可拮抗雷公藤致雌鼠生殖系统的毒副作用。
此外， 李守栋等［28 ］ 观察了不同**量电针对拮抗雷公藤甲素毒性反应的影响。发现电针对于雷公藤甲素的毒性反应有一定的拮抗作用， 其效果与电针的**量有关。万晶等［29 ］ 指出在等效剂量的条件下， 当归注射液关元穴给药相比于口服给药可显著对抗雷公藤多苷所致小鼠生殖系统的毒性。田磊磊等［8 ］ 指出净制能减少中毒及不良反应的发生， 而加热炮制和辅料炮制用于
雷公藤减毒的研究较少。
展望
总之， 雷公藤虽然毒性大， 但通过科学合理的配伍、 炮制、 改变剂型等方式可达到减毒增效目的， 扩大其在临床的应用范围。特别是在中医的理论指导下， 借鉴现代的生物和化学等研究手段， 从分子水平上阐明雷公藤毒理和药理机制， 将会大大促进雷公藤等有毒药物的发展和应用。

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肾毒性挺大的

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