儿童幽门螺杆菌相关性慢性胃炎与消化性溃疡的诊治

l****1

    儿童幽门螺杆菌相关性慢性胃炎与消化性溃疡的诊治

    1 腹痛与慢性胃炎、消化性溃疡
    腹痛是儿童因病就诊的极为常见的原因，也是消化性疾病的主要临床表现。明确腹痛病因对能否给予正确及时的治疗非常重要。对腹痛患儿，我们需要明确腹痛的部位、性质、持续时间、诱发或缓解因素、相关伴随症状等。有腹痛主诉的患儿中，罹患消化性疾病（食管炎、急慢性胃炎、十二指肠炎、胃/十二指肠溃疡）的比例可能不足5%。慢性胃炎是指由于各种物理、化学或生物性有害因子反复作用而产生的胃黏膜损伤性病变。儿童慢性胃炎患者的腹痛症状往往不典型，多位于中上腹或脐周，腹痛比较弥散。大多无明显的节律性或周期性，反复阵发性发作，症状时轻时重。儿童原发性消化性溃疡的发病年龄多在8～17 岁（平均12 岁），而继发性溃疡可发生于任何年龄。小年龄儿童不能准确指出腹痛在中上腹，可能仅表现为恶心、激惹，特别是进餐时。8～10 岁及以上儿童的消化性溃疡症状与成人类似。餐后中上腹部疼痛或不适，夜间痛醒常常是儿童消化性溃疡的症状，当然它们也可能是更为常见的非溃疡性消化不良和便秘的症状。约25%的儿童十二指肠溃疡的临床表现为“静寂”，约25%表现为消化道出血和餐前疼痛，其余则表现为腹痛或反复呕吐。体格检查时，上腹部压痛并不是胃炎或溃疡性疾病的可靠体征。胃炎或消化性溃疡的症状与食管炎、肝胆系病变、肺炎、胰腺炎等类似。尽管临床症状提示罹患消化性疾病的可能，但是胃炎、十二指肠炎和消化性溃疡是靠内镜和胃黏膜组织学检查诊断的，而不是临床诊断。

    2 慢性胃炎、消化性溃疡与幽门螺杆菌（Hp）
    2.1 儿童Hp 感染与消化性疾病的相关性2003年中华医学会儿科学分会感染消化学组制定了“小儿慢性胃炎、消化性溃疡胃镜诊断标准”。随着儿童内镜的广泛使用以及人们对Hp 相关性胃病的认识提高，人们逐步认识到Hp 是儿童腹痛的潜在病因，特别是原发性消化性溃疡最常见和最相关的因素。Hp 感染会造成胃黏膜炎症，引起慢性胃十二指肠炎、消化性溃疡等疾病，从而出现腹痛、恶心、呕吐、腹胀、厌食等消化道症状。Hp感染的结局与细菌、宿主和环境等因素有关。细菌因素主要是指Hp 携带的毒力或毒力相关基因，如cagA、vacA、cagA 致病岛基因、iceA、babA2（黏附素基因）等。当然除Hp 感染外，胆汁反流、药物、自身免疫等因素也可引起慢性胃炎或消化性溃疡。此外，克罗恩病、食物过敏、巨细胞病毒（CMV）感染、过敏性紫癜、外伤等也可出现胃炎或消化性溃疡的类似表现。本文主要阐述Hp 相关的儿童慢性胃炎与消化性溃疡的相关临床问题。1994 年，世界卫生组织/国际癌症研究机构将Hp 定为1 类致癌原。儿童的机体功能发育不完善，易受外界致病因子侵袭，且自身免疫和防御机制不完善，因此相对于成人，更易患Hp 感染。世界胃肠病学组织（WGO-OMGE）2010 年的资料显示，全球Hp的感染率已超过50%，发展中国家年轻人（尤其是儿童）的患病率明显高于发达国家，多数成年人的感染源于儿童时期。2012 年MaastrichtIV/Florence 共识报告中再次提出Hp 与慢性胃炎和胃癌的关系以及根除Hp 的作用。2012 年中国慢性胃炎共识意见中也指出，80%～95%的慢性活动性胃炎患者胃黏膜中有Hp 感染，结节状胃炎中，Hp 的感染率接近100%，部分Hp 相关性胃炎（＜20%）可发生消化性溃
疡。Meta 分析表明，根除Hp 可使部分功能性消化不良（FD）患者的症状得到长期改善，是消除或改善消化不良症状治疗方案中最经济有效的策略。治疗前胃黏膜炎症和活动性程度高或以上腹部疼痛为主的患者，Hp 根除后，其症状改善更明显。成人共识意见建议慢性胃炎患者常规检测Hp。早在20 年前，Micha?owicz-Wojczyńska等对Hp 阳性的胃炎患儿进行了为期11 年的长期随访，结果发现90%的患儿成年后Hp仍阳性，且胃炎组织学改变有加重。近年来，Meta分析也发现Hp 感染与小儿再发性腹痛之间存在相关性。Seyda 等通过对1680 例患儿的研究，认为年龄较大的患儿Hp 感染更容易导致胃肠道症状，Jafri 等通过对1976 名儿童的研究认为儿童的Hp 感染率随年龄的增长而增加。Hp 根治术对于缓解小儿再发性腹痛具有重要意义。

    2.2 儿童Hp 感染的检查方法与诊断
    儿童Hp感染的诊断目前可按照成人Hp 的诊断方法，依据是否需要通过胃镜获取胃黏膜组织而分为两类：侵入性和非侵入性检测方法。侵入性方法包括快速尿素酶试验（RUT）、胃黏膜直接涂片染色镜检、胃黏膜组织切片染色镜检（如HE 染色、Warthin-Starry 银染、改良Giemsa 染色、甲苯胺蓝染色、吖啶橙染色、免疫组化染色等）、细菌培养、基因检测（如PCR、寡核苷酸探针杂交、基因芯片检测等）。非侵入性检测方法不依赖胃镜检查，包括13C-或14C-尿素呼吸试验（UBT）、HpSA检测（单克隆或多克隆抗体）、血清Hp抗体等。
    加拿大儿童Hp 感染处理指南中认为儿童Hp诊断的金标准是胃镜加黏膜活检。Guarner 等回顾了1999--2009 年期间儿童Hp 感染的诊断方法，发现RUT 敏感度、特异度分别为75%～100%和84%～100%。但其结果与产尿素酶Hp 的密度及分布、环境温度、试剂质量、胃炎严重程度等因素相关，故也存在假阴性的可能。2011 年，欧洲儿科胃肠肝病营养学会（ESPGHAN）和北美儿科胃肠肝病营养学会（NASPGHAN）在儿童Hp 感染指南中指出：血清学Hp-IgA 抗体检测仅能发现20%～50%的受感染儿童，不适用于诊断；Hp-IgG 抗体检测虽然比Hp-IgA 抗体敏感度高，但相对于成人，敏感度仍很低，特别是＜6 岁的儿童。粪便抗原检测（SAT）是惟一不受儿童年龄影响的无创检测方法。虽然SAT 的优点较多，但其标本保存条件较高以及在不同的实验室检出结果差异较大等因素限制了其临床应用，目前仍需确定其在不同人群中准确性的对照研究。呼气试验可反应全胃Hp 感染状况，检查准确性高，易于操作，无创伤，依从性好。Leal 等的Meta 分析结果显示：＞6 岁的儿童，13C-UBT 的敏感度和特异度分别为96.6%和97.7%；≤6 岁儿童的检查精准度相对较低，敏感度和特异度分别为95.0%和93.5%，因此，13C- UBT 对＞6 岁以上儿童的Hp 检查有很好的临床价值。
    虽然Hp 在儿童感染率很高，但并不是儿童都需要检查是否存在感染。检查的目的是为了确认Hp 是否为某些临床疾病的病因或为了预防某些疾病的进展，不应随意扩大检查对象。一般而言，Hp检查的指征为：内镜证实存在胃或十二指肠溃疡；发现影像学定义的十二指肠球部溃疡；胃黏膜相关淋巴组织组织学证据；胃上皮化生或萎缩性胃炎；胃癌阳性家族史；不明原因的难治性缺铁性贫血等。
    2012 年第四次全国Hp 感染处理共识报告中给出Hp 感染的诊断标准：符合下述3 项之一者可判断为Hp 现症感染：（1）胃黏膜组织RUT、组织切片染色或细菌培养3 项中任1 项阳性；（2）13C-或14C-UBT 阳性；（3）SAT（经临床验证的单克隆抗体法）阳性。血清Hp 抗体检测（经临床验证、准确性高的试剂）阳性提示曾经感染，从未治疗者可视为
现症感染。

    2.3 儿童Hp 感染的治疗
    儿童Hp 感染的细菌量与腹痛程度间存在不确定性，所以一般认为儿童期Hp 感染者，如果有消化道症状需行Hp 根除治疗。消化性溃疡是根除Hp 最重要的适应证，根除Hp 可促进溃疡愈合，显著降低溃疡复发率和并发症发生率。根除Hp 使绝大多数消化性溃疡不再是一种慢性、复发性疾病，而可彻底治愈。非溃疡性消化不良（NUD）和FD 在诊断标准上存在差异（症状、病程），但在临床实践中常将NUD 作为广义的FD，不加严格区分。一些国际性共识多将NUD 作为Hp 根除指征。根除Hp 可使1/12～1/5 的Hp 阳性FD 患者的症状得到长期缓解，这一疗效优于其他任何治疗。此外，根除Hp 还可预防消化性溃疡和胃癌。“治疗所有Hp 阳性者，但如无意治疗，就不要进行检测”，这是世界胃肠病学组织制定的“发展中国家Hp 感染临床指南”中提出的良好实践要点。对无症状或症状轻微的儿童，并不主张为了预防成人期Hp 相关并发症而进行根除治疗，以防不良反应及耐药性的产生。Hp 感染根除治疗后疗效判断，符合下述3 项之一者可判断为Hp 根除（应在根除治疗结束至少4 周后进行，首选UBT）：（1）13C-或14C-UBT 阴性；（2）SAT 阴性；（3）基于胃窦、胃体两个部位取材的RUT 均阴性。

表1 根除Hp推荐的适应证和推荐强度
Hp阳性疾病                                 推荐强度
消化性溃疡（不论是否活动和有无并发症史）   强烈推荐
胃黏膜相关组织（MALT）淋巴瘤               强烈推荐
慢性胃炎伴消化不良                         推荐
慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂                 推荐
早期胃肿瘤已行内镜下切除或手术胃次全切除   推荐
长期服用PPI 推荐
胃癌家族史推荐
计划长期服用非甾体抗炎药（包括小剂量阿司匹林） 推荐
不明原因的缺铁性贫血                       推荐
特发性血小板减少性紫癜                     推荐
其他Hp相关性疾病（如淋巴细胞性胃炎、
增生性胃息肉、Ménétrier 病）               推荐
个人要求治疗                               推荐

    2.3.1 三联疗法为儿科最常用的首选治疗方案（一线方案），即采用酸泵抑制剂（PPI）联合2 种抗生素。一般标准三联疗法为PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑，每日给药2 次，疗程7～14 d。据Francavilla 等统计，随着抗生素广泛应用，Hp 对克拉霉素耐药率呈逐年增长趋势，从而使三联疗法对Hp 的根除率逐年下降，目前已低于75%；他还指出无论是成人还是儿童，这种耐药性的产生是根除治疗失败的最重要的原因之一。故有学者认为可将标准三联疗法从7 d 延长至10 d 或14 d，但Malfertheiner 等在意大利佛罗伦萨召开的第4 次马斯特里赫特（Maastricht Ⅳ）共识会议上指出这种延长疗程的方法仅能使根除率提高约5%。国内成人资料显示，推荐用于根除治疗的6 种抗菌药物中，甲硝唑耐药率达60%～70% ，克拉霉素达20% ～38% ，左氧氟沙星达30%～38%，耐药显著影响根除率；阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率仍很低（1% ～5%）。

     2.3.2 含铋剂的四联疗法即采用铋剂+ PPI +2 种抗生素。Maastricht Ⅳ共识报告及第四次全国Hp 感染处理共识指南均推荐把含铋剂的四联疗法作为克拉霉素高耐药区的一线治疗方案，推荐疗程为10～14 d。Dehghani 等对一些伊朗儿童患者随机分成3 个治疗组，其中给予铋剂组的Hp 根除率达到了91.9%，均高于其他2 组。虽然四联疗法有较高的根除率，但由于铋剂副反应较大，故也有文献对这种方案是否能用于儿童Hp 感染的治疗持怀疑态度，故减少其副反应以扩大适用范围是值得研究的。

    2.3.3 序贯疗法
    **等采用10 d 序贯疗法治疗儿童Hp 感染，方案为治疗前5 d 应用奥美拉唑+阿莫西林-克拉维酸，后5 d应用奥美拉唑+ 克拉霉素+ 甲硝唑，均为早晚各1 次口服，并分别与三联疗法7 d 组、10 d 组、14 d组进行对比。结果显示10 d 序贯疗法根除率为90.2%，三联疗法7 d 组、10 d 组、14 d 组分别为71.4%、67.3%、82.0%，作者认为序贯疗法根除率高，虽与14 d 三联疗法接近，但其疗程短，依从性更好。Gatta、Horvath 等也均用他们的实验证明了序贯疗法比标准三联疗法（7 d）的根除率高，且两者在不良反应方面无明显差别。
    2.3.4 伴同疗法（
    即同时服用PPI + 克拉霉素+ 阿莫西林+ 甲硝唑。该方案需同时服用3 种抗菌药物，不仅增加抗菌药物的不良反应，而且一旦治疗再次失败，抗菌药物的选择余地更少。伴同疗法目前临床结局报道尚不多。成人患者还可选择含左氧氟沙星的三联疗法（PPI + 左氧氟沙星+ 阿莫西林），但我国氟喹诺酮类药物耐药率也有增高趋势，儿科因年龄适应证等问题，临床应用并不多。

    2.3.5 其他
    尚在探索中的疗法国内外有研究人员将中药、益生菌、植物提取物等非抗生素制剂逐步应用于Hp 感染治疗方案中，以减少不良反应的发生，提高根除率，均取得了较为满意的结果。当然这些方法仍有待进一步扩大样本以研究其临床前途。
    总之，Hp 相关性胃炎和消化性溃疡是儿童腹痛的常见病因之一。Hp 从发现至今已有30 多年，尽管我国在其临床诊治方面已取得了明显的进展，但儿童Hp 的特异性研究尚不多，目前的一些方法和观点多来自于成人；国外关于儿童Hp 感染的研究虽多，但有地域和人种的差别（如细菌的耐药情况及Hp 感染特点），故只能借鉴。中国儿童Hp 诊断、治疗等方面仍有一些问题需要解决和规范。

    黄瑛：复旦大学附属儿科医院消化科

中国实用儿科杂志2014 年第5 期