大颗粒T-淋巴细胞白血病合并溶血性贫血1例

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作者：罗静 张** 何爱丽 王剑利

    大颗粒淋巴细胞白血病（large granular lym-phocytic leukemia,LGLL）是以大颗粒淋巴细胞异常增多、中性粒细胞减少为主要血液系统改变的一种少见类型白血病。正常大颗粒淋巴细胞（LGL）占正常人外周血单个核细胞的10%——15%,其中大部分（85%）来自于CD3（-）NK细胞，小部分（15%）来自于CD3（+）T细胞。因此，LGLL根据CD3的表达分为2个主要亚型：T细胞型（T- LGLL）和NK细胞型（NK-LGLL）。根据临床病情进展则可分为惰性和侵袭性LGLL,无论T细胞或NK细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性。LGLL占所有T细胞和NK细胞肿瘤性疾病的2%——5%,其中惰性T-LGLL是最常见亚型。T- LGLL患者临床上常表现为反复感染、脾大、中性粒细胞减少或缺乏，外周血和骨髓细胞涂片中LGL增多，免疫表型通常为CD3+、CD4-、CD8+、CD16+、CD56-、CD57+、HLA-DR+,并可检测到克隆性TCR基因重排。

    【病例资料】

    患者，男，26岁，以“头晕、乏力6个月余，加重 10天余”主诉于2013年6月住院。入院前6个月余患者出现头晕、乏力，伴胸闷、气短，活动后为著，未予以诊治。1个月前受凉后发热，体温最高达40.2℃，伴咳嗽、咳白色粘痰，当地诊所给予抗生素静脉滴注疗效不佳，于当地医院住院治疗。化验血常规示：白细胞计数6.8X109/L,血红蛋白浓度 39g/L,血小板计数110X109/L.血清直接抗人球蛋白试验Coomb'sTest（+）按自身免疫性溶血性贫血给予口服甲泼尼龙16mg/d、输血及抗感染等治疗后，患者体温恢复正常，复查血红蛋白值回升（66g/L）后出院。近10天余自觉头晕、乏力加重遂入院。入院时体检：贫血貌，心肺腹未见明显异常。入院后相关检查：血常规（2013年6月14日）示白细胞计数3.86 X109/L,红细胞计数1.51X1012/L,血红蛋白浓度54g/L,血小板计数86X109/L,中性粒细胞计数0.40X109/L,淋巴细胞比例84%;血清生化示：谷丙转氨酶145IU/L,球蛋白18.2g/L,其余正常；血清游离血红蛋白阳性。颈部彩超提示：双侧颈部可探及多个淋巴结；腹部彩超提示：①肝大，②脾大。血清直接抗人球蛋白试验Coomb's Test结果：被检者红细胞上发现特异性抗体，积分34分。骨髓检查提示：骨髓增生活跃，可见LGL.细胞免疫示：CD398.54%,CD892.28%,CD45.26%.2次外周血TCR基因重排检查结果均提示：TCRβ和TCRγ基因重排阳性。结合患者临床表现、血常规、骨髓检查、细胞免疫分型及TCR基因重排结果，诊断为LGLL（T细胞型）。明确无化疗禁忌后给予氟达拉滨+氢化**方案（氟达拉滨30mg/m2静脉滴注d1、3、5;氢化**1mg/kg静脉滴注d1——5;每28天为一个周期）化疗及保肝、纠正贫血等对症治疗，并口服环孢素3——5mg/（kg?d）。经2个疗程治疗后，多次复查外周血淋巴细胞计数均在2X109/L以下，未经输血情况下血红蛋白浓度可维持在90g/L以上，随访6个月内未发生严重感染，目前已完成6个疗程化疗，继续口服环孢素维持治疗。

    【讨论】

    LGL是体积较大的淋巴细胞（直径15——18 pm），富含细胞质，细胞质中有典型的嗜天青颗粒（图1为本例患者骨髓涂片中所检见的典型LGL）。正常成年人LGL只占外周血单个核细胞的10%——15%,但在LGLL患者中，LGL却异常增殖，导致中性粒细胞减少或缺乏，使机体免疫系统异常，反复发生感染。LGLL发病率相对较低，且目前发病机制尚不明确，研究表明可能与病毒感染、免疫异常及基因突变最终诱导RAS/MEK/ERK等通路的异常改变有关。

    LGLL临床表现不典型且表现复杂多样，易漏诊或误诊。LGLL常合并类风湿性关节炎等自身免疫病，但伴随溶血性贫血的报道目前不多。这类患者单纯应用糖皮质激素治疗溶血性贫血效果不理想。尤其伴随反复感染、淋巴细胞比例异常改变的患者应考虑到有无LGLL的可能，从而完善相关检查以明确诊断、及时调整合适的治疗方案，以减少误诊率，提高疗效。


    T-LGLL是一种慢性疾病，一般病程较长，对于症状轻微、病情进展缓慢的患者可观察等待或仅给予粒细胞集落**因子、输血等对症支持疗法；对于症状严重、病情进展较快者，治疗上以免疫抑制治疗及化疗为主，且尚无标准、可靠的治疗方案。传统的免疫抑制剂甲氨蝶呤以较高的有效率（文献报道为39%——67%）及温和的毒副作用常被作为治疗本病的首选，环磷酰胺亦可达到上述效果，但临床使用过程中应注意监测肾功能及血压等，避免毒副作用发生。据报道，嘌呤类似物如氟达拉滨治疗可获得更高的有效率（79%,但因缺乏足够的病例数，其疗效还需进一步观察。总之，LGLL属少见病，其发病机制及治疗方法仍有待更明确的研究。