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[病例讨论] CHB患者肌酸激酶重度升高:究竟是谁惹的祸?

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发表于 2015-4-23 21:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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病例资料

    患者男,51岁,因“乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性6年,肌酸激酶升高1个月余”于2011年6月22日入住广州市第八人民医院肝病科。患者曾在2005年体检时发现HBsAg阳性、转氨酶升高,定期于广州市第八人民医院门诊复诊并口服护肝降酶药物治疗,但转氨酶仍反复异常,查血清HBV DNA 1.82 X108 U/mL,遂于2008年3月起服用阿德福韦酯(10 mg/d)抗病毒治疗并按时规律服药。

    经治疗后于2008年12月9日开始定期检测HBV DNA,结果均低于检测下限(<500 U/mL)。2011年5月发现血清肌酸激酶(CK)进行性升高(5月10日:1727 U/L,6月10日:2152 U/L,6月21日:2745 U/L)。2010年至入院前患者无发热、心悸、胸闷、气促,无恶心、呕吐,无骨及肌肉酸痛,无剧烈运动史,无接受针灸、推拿按摩等理疗史。入院前2周偶尔出现上楼梯及双手抬举时轻度疲乏。患者否认有家族遗传病史。

    入院查体:体温36℃,脉搏69 次/min,呼吸20 次/min,血压130/84 mmHg(1mmBHg=0.133 kPa),神志清,双肺呼吸音清,未闻及干湿性哕音。心率69次/min,律齐,心脏各瓣膜区未闻及病理杂音。腹平软,全腹无压痛,无反跳痛。双下肢无水肿,四肢肌力、肌张力正常,肌肉无压痛,关节无肿胀、畸形,生理反射存在,病理反射未引出。

    入院诊断:(1)乙型肝炎慢性(中度);(2)肌酸激酶升高,原因待查。入院后行相关检查,血常规如下:凝血酶原活动度(PTA)84.06%;电解质K+3.34 mmol/L,Na+144.60 retool/L,C1-103.80 mmoL/L;生化:总胆红素(TBil)8.49 μmol/L,直接胆红素(DBil)2.71 μmol/L,白蛋白(Alb)40 g/L,球蛋白(Glb)30 g/L,丙氨酸转氨酶(ALT)125 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST)91 U/L,肌酸激酶3104 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)133 U/L,乳酸脱氢酶(LDH)449 U/L,乳酸1.2 mmol/L;HBV DNA<500 U/mL;自身免疫抗体除SSA与nRNP抗体阳性外,其余阴性;风湿三项(C-反应蛋白、类风湿因子和抗链球菌溶血素“O”),甲状腺功能均无异常。

    心脏彩超示:心内未见异常,左室舒张早期松弛性减低、收缩功能正常,彩色多普勒超声(CDFI)未见明显返流。胸片结果示双肺有间质性改变。腹部B超示:肝内回声增粗,胆囊、脾脏、胰腺未见异常。心电图结果正常。住院后给予甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、五酯片等护肝治疗,2011年7月1日改阿德福韦酯为拉米夫定(100 mg/d)继续抗HBV治疗。

    8月9日复查肝功能好转,但CK无下降(4330 U/L),遂改拉米夫定为恩替卡韦(0.5 mg/d)继续抗HBV治疗。9月6日复查血CK继续升高(6061 U/L),结合多位肝病科专家会诊意见停用恩替卡韦1个月,但复查CK仍无下降,转至广州市第一人民医院风湿免疫科进一步诊治,行肌电图检查提示肌源性损害。肌肉活检病理结果示:肌纤维组织未见明显萎缩、坏死改变,肌细胞核未见明显偏位,未见炎性细胞浸润,诊断为:(1)多发性肌炎;(2)乙型肝炎慢性(轻度)。给予磷酸肌酸、小牛血清去蛋白改善循环,碳酸钙D3营养神经,同时口服甲泼尼龙对症治疗(20 mg/d),于10月11日重新予以恩替卡韦治疗。

    经治疗,患者CK逐渐下降,甲泼尼龙相应减量服用(2011年12月21日-2012年4月30日)甲泼尼龙从18 mg/d减至12 mg/d,CK从686 U/L下降至230 U/L),继续给予碳酸钙D3营养神经治疗。2012年5月12日患者复查CK降至正常范围后未再升高,7月4日甲泼尼龙减量至4 mg/d口服,至12月6日停用,临床诊断考虑多发性肌炎。整个随访期间患者一直无诉不适,定期复查乳酸及CK未曾升高,HBV DNA均为阴性。

    讨论

    肌酸激酶是高能磷酸的一种重要储存形式,主要存在于心肌和骨骼肌中,部分存在于脑和甲状腺细胞,因此其水平升高常被作为肌病的实验室诊断指标。肌病是一组病因不清,主要临床表现以对称性四肢近端、颈部肌肉、咽部肌肉无力,肌肉压痛,血清肌酸激酶等升高为特征的弥漫性肌肉炎症性疾病,多与自身免疫紊乱、病毒感染、遗传等因素有关。

    本病例特征为慢性乙型肝炎(CHB)患者治疗过程中发现肌酸激酶重度升高,激素治疗后肌酸激酶逐渐下降至正常水平,结合肌电图结果,可诊断为多发性肌炎,但诱因值得深入讨论。多发性肌炎的诱因通常首先考虑为自身免疫紊乱,而本实验室结果提示SSA与nRNP抗体阳性似乎也支持该病因,但患者无相关临床表现,且肌肉活检未见病理改变,同时风湿抗体、甲状腺功能均无异常,结合风湿免疫科会诊后综合意见,可排除患者为自身免疫紊乱所诱发的多发性肌炎。

    患者未存在发热、咳嗽、心悸等症状,体查与实验室检查未提示心脏及肺存在明显感染,故可排除其他病毒等病原体感染所诱发。另外患者亦无类似家族史,因此可排除遗传性疾病。目前核苷(酸)类药物已广泛应用于CHB、艾滋病等患者的抗病毒治疗中。文献报道核苷(酸)类药物可损害线粒体DNA复制导致线粒体毒性,进而出现相关性肌病甚至横纹肌溶解症及乳酸酸中毒的病例报道,但具体机制尚未阐明。

    目前WHO尚无统一的药物相关肌酸激酶水平升高毒性分级标准,在一些临床试验中将肌酸激酶水平升高分为4个级别:1级为(3——<5)×ULN(正常值上限),2级为(5——<7)×ULN,3级为(7——<10)×ULN,4级为≥10×ULN.CHB患者核苷(酸)类药物抗病毒治疗过程中出现肌病相对较多的见于替比夫定,国外有学者研究发现治疗52周和104周时发生3——4级肌酸激酶升高者分别为7.5%和12.9%,高于拉米夫定组的3.1%和4.1%,但任江波等发现不能以肌酸激酶水平高低判断发生严重不良反应的可能性,应密切观察患者临床表现,必要时进行肌肉活组织检查,以便及时诊断和治疗。

    阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷(酸)类药物,迄今最常见的不良反应为肾毒性,但肾功能正常的患者肾毒性发生率很低,其安全性和安慰剂相似,其他不良反应报道较少。然而近年来陆续有关于CHB患者服用阿德福韦酯后出现少见不良反应的报道,如部分患者出现肌酸激酶轻度升高,甚至可出现乳酸酸中毒和横纹肌溶解症。

    本病例患者长期服用阿德福韦酯过程中出现肌酸激酶水平4级重度升高,且换用拉米夫定及恩替卡韦后其水平进一步加重,提示本病例可能为核苷(酸)类药物所诱发。但存在以下不支持点:(1)患者服用阿德福韦酯期间的前3年一直无肌肉疼痛等不适及阳性体征,肌酸激酶水平一直并无异常;(2)患者停止核苷(酸)类药物1个月期间患者肌酸激酶水平仍无改善。

    综上所述,长期服用包括阿德福韦酯等核苷(酸)类药物抗病毒治疗的CHB患者可出现肌酸激酶水平重度升高,因此须定期监测肌酸激酶水平及肌肉症状并及时诊治,预防肌病、横纹肌溶解症甚至乳酸酸中毒的发生。

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  • bbmc04+1感谢支持!感谢分享!
收到1朵
发表于 2015-4-30 23:08 | 显示全部楼层
长知识了,谢谢楼主的病例分享。
发表于 2016-6-25 01:36 | 显示全部楼层
我最近收治的一例患者很相似啊

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此消息发自Android版诊疗助手
发表于 2016-7-12 01:44 | 显示全部楼层

我最近收治的一例患者很相似啊
发表于 2016-7-26 00:09 | 显示全部楼层
建议到医院做详细检查
发表于 2016-8-1 08:25 | 显示全部楼层
学习了,谢谢
发表于 2016-8-3 14:59 | 显示全部楼层
谢谢分享,学习了。
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