小剂量阿德福韦酯抗乙肝治疗后致低磷软骨病1例

t****n

病例介绍

　　患者男性，58岁，主因“骨痛进行性加重1年”入院。

　　现病史：患者于1年前无明显诱因自觉左足部疼痛，无红肿及骨骼变形，于当地医院查足部正侧位X片后未见异常，曾应用药物局部外敷治疗后症状无缓解，疼 痛逐渐加重，后行风湿、类风湿相关检查未及异常。近4个月来，疼痛逐渐累及下肢、髋部、肋骨，左下肢屈曲不能伸直，每于变换**时疼痛加重，行走受限需借 助轮椅。外院SPECT检查示：多发性肋骨骨折，左侧骶髂关节、左髋臼、左胫骨下段、双膝及右踝异常放射浓聚，肝硬化。1个月前外院查血磷0.29 mmol/L（0.89~1.6 mmol/L），血钾2.97 mmol/L（3.5~5.5 mmol/L）；尿常规示：酮体±，尿糖±；甲状旁腺激素升高157.6 pg/ml，甲状旁腺ECT检查未见异常；髋臼、骶髂关节CT平扫示：双髋关节及骶髂关节改变。予补钙治疗后，患者疼痛症状无缓解，复查血磷 0.36 mmol/L，遂就诊于我院。发病以来，患者食欲可，大小便正常，1年内体重下降约5 kg。

　　既往史：乙型病毒性肝炎病史12年，9年前因肝硬化（失代偿期）行脾全切除术。曾予口服拉米夫定抗病毒治疗，效果不佳，7年前改用阿德福韦酯10 mg/d抗病毒治疗至今。否认糖尿病、高血压病史。

　　入院后查体

BP 120/80 mmHg，BMI 19.29 kg/m2。消瘦体型，四肢肌肉萎缩，轮椅推入病室。全身未触及皮下结节，甲状腺未触及肿大，胸廓挤压痛(+)，骨盆挤压痛(+)，脊柱无明显畸形，双下肢无浮肿。

入院后辅助检查

入院后行生长抑素受体显像示：未见明确生长抑素受体高表达病变。腹部超声示：①肝硬化；②脾脏切除术后，脾区低回声结节，考虑副脾；③胆囊结石；④慢 性胆囊炎。骨密度提示：骨质疏松，T值（髋关节）-2.9~-3.7，T值（腰椎）-3.4~-3.8（>-1.0）。X线检查示：胸片、骨盆、头 颅正侧位片未见异常。

血常规、凝血四项、粪便常规、肿瘤标记物、全血糖化血红蛋白测定、血脂未及明显异常。尿液常规：尿液PH值8，尿红细胞检查25/ul，尿蛋白定性试 验25 mg/dl，尿糖定性试验50 mg/dl，尿磷14.26 mmol/24h（23~48 mmol/24h）。血生化示：葡萄糖4.97 mmol/L，碱性磷酸酶185.1 U/L（0~130 U/L），血肌酐91.7 μmol/L（30~110 μmol/L），血磷0.42 mmol/L（0.89~1.6 mmol/L），血钾3.08 mmol/L（3.5~5.5 mmol/L），游离血钙1.10 mmol/L（1.02~1.6 mmol/L），血钙2.25 mmol/L（2.09~2.54 mmol/L），γ-谷氨酰基转移酶73.9 U/L（0~50 U/L），全段甲状旁腺激素47.96 pg/ml（15~65 pg/ml）。血气分析示：PH 7.37，BE -4.0（-3 ~ +3），提示代谢性酸中毒。

入院诊断：低磷软骨病    肝硬化（失代偿期）

　　入院后治疗经过

根据患者低血磷、高尿磷、正常血糖性糖尿、蛋白尿、血钙及PTH正常，考虑存在Fanconi综合征引发低磷软骨 病，结合病史中应用阿德福韦酯抗病毒治疗7年，考虑药物性肾小管损害可能性大。遵感染科会诊意见停用阿德福韦酯，换用恩替卡韦0.5 mg/晚口服以抗病毒治疗，予补中性磷液20 ml日三次，予骨化三醇0.25 μg/d口服以补充维生素D。1周后，患者血磷升至0.66 mmol/L，自诉疼痛明显缓解，可自行站立；3周后，血磷0.77 mmol/L，患者可扶拐行走；2月后复查血磷0.92 mmol/L，血钙2.43 mmol/L，患者目前可自行活动，仍在随访中。

　　病例讨论

　　该患者查尿常规为正常血糖性糖尿、蛋白尿、尿PH偏高，血钾低，血气分析偏酸，可诊断为Fanconi综合征，考虑Fanconi 综合征引发低磷软骨病。Fanconi综合征是一种遗传性或获得性近端肾小管复合转运缺陷病，主要临床表现为近端肾小管对多种物质重吸收障碍而引起的葡萄 糖尿、全氨基酸尿、不同程度的磷酸盐尿、碳酸盐尿和尿酸盐尿等有机酸尿，亦可同时累及近端和远端肾小管，伴有肾小管性蛋白尿和电解质过多丢失，以及由此引 起的各种代谢异常等，如高氯性代谢性酸中毒、低血钾、高尿钙和骨代谢异常等。儿童大多与遗传有关，成人多继发于肾脏疾病、重金属中毒、异常球蛋白血症和药 物损害等。患者往往出现血浆碳酸氢盐下降和代谢性酸中毒，其机理为：由于肾小管上皮细胞中ATP生成和转运障碍，因而无足够能量来维持钠共同转运通路，导 致近端小管对多种物质转运异常，即尿中过多丢失氨基酸、糖、磷酸盐、碳酸氢盐、尿酸及低分子蛋白，导致肾性糖尿、氨基酸尿、低磷血症、低尿酸血症及高氯性 代谢性酸中毒等，常伴有尿糖增多而血糖正常、低磷血症、低尿酸血症、低钾血症、广泛性的氨基酸尿症、低分子量的蛋白尿。该药对肾脏的损伤与剂量、用药时间 有关。本患者口服阿德福韦酯6年后出现骨痛，血磷显著下降，经检查后未发现肿瘤，考虑Fanconi综合征与该药物有关。

　　阿德福韦酯是一种较新的抗乙肝病毒药物，研究报道阿德福韦酯有剂量相关性肾毒性，剂量大于30 mg/d时，肾毒性的发生率为22%~50%。阿德福韦酯肾毒性的临床表现主要为血清肌酐升高和血磷降低。阿德福韦酯肾毒性的发生机制已经明确——肾小管 阴离子转运蛋白-1对本药有较强的亲和力，可主动摄取阿德福韦酯，使其在肾脏近曲小管浓度升高，从而抑制了近曲小管细胞的mtDNA聚合酶，使肾小管线粒 体DNA数量明显减少甚至耗竭，导致肾小管功能障碍。目前，国外报道阿德福韦酯引起的Fanconi综合征所致的低磷软骨病不足10例，且大部分应用30 mg/d。国内报道仅3例，均为低剂量（10 mg/d），患者均存在低磷血症、高尿磷、血钙正常、尿钙排出增加、碱性磷酸酶升高、PTH正常、血钾下降或正常低值、尿钾相对增多、血糖正常，但其中2 例患者尿糖增加，尿酸化功能障碍，伴代谢性酸中毒。2例患者血肌酐升高（116~127 μmmol/L），阿德福韦酯治疗2~4年后出现骨痛，身高明显缩短，行走困难，骨扫描示严重骨质疏松。2例肾功能异常的患者行肾活检，肾脏病理示“肾间 质轻度纤维化，轻度散在炎性细胞浸润，肾小管轻度萎缩，部分肾小管上皮细胞空泡变形”。这3例患者均停服该药物，以中性磷酸盐合剂、活性维生素D、钙剂等 治疗后，骨痛明显缓解，血磷正常。已报道的病例用药时间相对较短，而该患者用药7年，且国外文献对恩替卡韦所致的肾损害亦有报道，因此，虽然该患者症状有 所改善，但估计其疗效需要相当长的时间来追踪观察。

　　病例点评——谷伟军 中国人民[根据相关法规进行屏蔽]总医院

　　软骨病又称骨软化症，即骨矿化不足、新形成的骨基质钙化障碍。骨由钙、磷、镁构成的结晶沉着于胶原组成的骨基质上共同构成。骨基质与骨矿物质之间呈一 定比例，骨基质无改变而骨化障碍被称为骨矿化不足，其特点是新形成的类骨质钙化障碍，发生在生长发育已经完成的成年人为软骨病，发生在儿童则为佝偻病。目 前，软骨病的分类有：维生素D缺乏、消化道疾病、维生素D代谢异常、肾性骨病、酸中毒、磷不足、肿瘤相关性低磷软骨病（TIO）、Fanconi综合征、 原发性矿化缺陷、骨迅速形成、骨基质合成障碍以及其他（如慢性镁不足，胃肠道外营养）。磷不足可分为：①摄入不足，抗酸药过多。②肾小管磷酸盐吸收障碍， 包括遗传性和散发性两种。遗传性：如性连锁低血磷佝偻病、成人发病型抗D软骨病、遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症、常染色体显性遗传低血磷佝偻病；散发性： 如散发性低血磷骨软化症、神经纤维瘤。成人血磷正常值为0.83~1.45 mmol/L，低磷血症时血清磷<0.3~0.5 mmol/L。该患者血磷低、尿磷高，说明为肾性失磷，其可能的病因有：①X-连锁低磷软骨病（XLH）：机制为PHEX突变，FGF-23降解减 少，FGF-23增多，导致排磷增加。②常染色体显性遗传低磷软骨病（ADHR）：机制为FGF-23基因突变，对降解酶抵抗，FGF-23增多导致排磷 增加。③TIO，肿瘤异位分泌过多的FGF-23，导致排磷增加。上述三种疾病通常伴有维生素D活化障碍。④伴有高尿钙的遗传性低磷软骨病（HHRH）， 不伴有维生素D的活化障碍。该患者无类似家族病史，亦未发现肿瘤，相关血气分析、尿常规及生化提示存在Fanconi综合征。

　　药物所致肾损害导致Fanconi综合征而引起低血磷的病例时有报道。阿德福韦酯作为一种常用的抗乙肝病毒药物，可引起肾毒性。鉴于我国为乙肝高发国 家，随着抗病毒治疗的增多，其导致的低磷软骨病发病率必随之增多，广大内分泌科医生需对此提高认识，防止漏诊误治，延误患者治疗时机，给患者带来痛苦。