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病例摘要
患者，男，46岁，因“消瘦、乏力5个月，多饮、多尿2个月”于2012年3月23日入住本院。 现病史 患者2011年10月“上感”后出现乏力，3个月内体重下降5 kg。2011年12月底出现多饮、多尿。 2012年2月就诊于当地医院，查血常规示白细胞3.29×109 /L，血红蛋白 92 g/L，血小板 97×109 /L；空腹血糖21.3 mmol/L，餐后2h血糖22 mmol/L，糖化血红蛋白10.9%，尿微量白蛋白30.8mg/L；C肽释放试验示空腹血清C肽0.98 ng/ml，2h血清C肽1.94 ng/ml ；血沉126 mm/h，C反应蛋白 116.5 mg/L。腹部CT示脂肪肝，脾大，左侧睾丸鞘膜积液。肌电图示神经源性损坏（未见报告）。予胰岛素后血糖控制良好。自起病以来食欲稍差，体重下降7 kg。 既往史及个人史 2005年出现左小腿外侧灰色粗糙皮疹，伴瘙痒、脱屑，2007年在[根据相关法规进行屏蔽]总医院诊断为“淤阻性皮炎”，外敷药后缓解，遗留色素沉着。否认糖尿病史，规律体检血糖正常，末次体检2011年9月。2006年4月出现发热，最高39~40°C，伴卡他症状、干咳。当地医院予抗生素治疗1周后体温正常。此后每2~3个月出现发热，最高38℃，多有受凉、劳累诱因，伴或不伴上呼吸道症状。每次持续半个月左右自行降至正常。2008年1月至4月于当地医院予四联抗结核治疗4个月，期间仍有间断发热。考虑结核诊断不明确，停用抗结核治疗。此后未再发热。2008年发现左侧腹股沟疼痛，睾丸肿大，当地医院予三联抗痨治疗半年，疼痛缓解，但仍有睾丸肿大。 家族史 父亲38岁死于脑出血，一姐姐患2型糖尿病。 入院查体 左颌下、左锁骨上及右颈可触及多枚米粒大小淋巴结，质软，活动好；心肺查体无阳性发现；腹平软，无压痛，肝肋下未触及，脾肋下三指；左小腿外侧可见片状皮肤色素沉着。 诊治经过 入院后继续予胰岛素控制血糖，同时完善检查。血常规示白细胞3.16×109/L↓，中性粒细胞60.8%，血红蛋白103g/L ↓，血小板81×109 /L ↓，网织红细胞0.87%；肝肾功能、胰功能、凝血（-）；尿常规+沉渣（-）；便常规、潜血、苏丹皿染色（-）。血沉77mm/h ↑，C反应蛋白60m/L↑；1/定量示 IgA 6.6 U/ml ↑，IgG、IgM （-）；总补体66. 6 U/ml ↑， C3、C4 （-）， IgG4 （-）。 内分泌学检查：糖化血红蛋白9.7% ↑，尿白蛋白排出率12.5 μg/min↑；2 h口服葡萄糖耐量试验+胰岛素+C肽释放试验示基础胰岛素、C肽偏低，增长尚可；肾上腺皮质激素72.7pg/ml↑，血皮质醇、24h尿游离皮质醇、性激素、甲功、甲状旁腺素（-）；胰高血糖素（-）。 感染相关检查：A抗原24斑点形成细胞数（spot-formingcell，SFC），B抗原 28 SFC↑（正常值0~2SFC）；布氏杆菌试验、肥达外斐试验、结核抗体（-）；巨细胞病毒-PP65、乙型肝炎病毒（EBV）-DNA （-）；T细胞亚群检测示B细胞核NK细胞计数稍低，CD4+T细胞比例升高，CD8+T细胞比例及计数明显降低，无异常激活。 自身抗体检测：抗核抗体（ANA）19项（-）；抗β2糖蛋白1抗体（-），抗心磷脂（ACL）抗体（-）；抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）（-）。 血液病及肿瘤相关检查：血清蛋白电泳M蛋白0.7%↑，血免疫固定电泳IgAλ（+）。血轻链κ9.05 g/L，λ9.46 g/L↑；24h尿轻链、尿免疫固定电泳（-）；尿β2微球蛋白0. 356 mg/L↑；铁四项检测示血清铁6.05 μmol/L↑，总铁结合力44. 75 μmol/L↓，转铁蛋白饱和度13.52%↓，血清铁蛋白251 ng/ml；叶酸2.4ng/ml，维生素B12（-）；骨髓涂片示红系晚幼红比例稍高，血小板略少；骨髓活检示骨髓组织中造血组织明显减少，刚果红染色（-）；腹壁脂肪活检刚果红染色（-）；肺癌筛查、CA系列、甲胎蛋白、前列腺特异性抗原基本正常。 影像学检查：超声心动图示主动脉根部增宽，左心室射血分数59%。骨扫描示右侧第7后肋、左股骨中段、左胫骨中段放射性浓集。X线片示头颅、肋骨、骨盆、股骨、胫骨（-）。生长抑素显像（-）。胸部增强CT示双肺胸膜下间质性改变，纵隔及双侧腋下小淋巴结。腹盆增强CT+胰腺薄扫示胰腺体尾部肥大，脾大，门脉期强化不均，肝门区、脾门区、腹膜后、腹股沟多发淋巴结，精囊腺高密度小结节，前列腺外周带密度减低。腹部MRI示脾脏增大，脾内可疑裂隙状异常信号；脾门区散在小结节影，不除外淋巴结；胰尾稍饱满；腹膜后多发淋巴结，部分增大。
其他：眼底检查2次（-），肌电图（-）。 大查房时患者状况（2012年4月18日） 患者无明显不适，胰岛素控制血糖满意，查体基本同入院。 讨论 放射科郑福玲医师 患者肋骨相、骨盆相、左侧股骨相、胫腓骨相、颅骨相未见明确骨质破坏。胸部CT主要表现为双下肺靠近胸膜间质性改变，以小索条影和磨玻璃影为主。腹部CT平扫见胰腺形态稍饱满，因内有血管影重叠，所以增大不明显。脾增大比较明显，门脉期见脾不均匀强化。腹部MRI可见压脂T2相和T1相脾脏低信号结节样改变。此外可以看到腹膜后、腔静脉后方肿大淋巴结。综合起来，影像学无明显特异性改变，以脾大和脾脏弥漫病变为主。脾大是影像学最常见的征象之一，所致原因很多。结合临床，考虑脾脏浸润性病变可能性大，需考虑淀粉样变性。因为在淀粉样变中，纤维素沉积会在MRI上表现为异常低信号。但确诊缺乏特异性改变支持，影像结果仅供参考。 普通内科焦洋医师 本患者为中青年男性，起病隐匿，病初有乏力、盗汗表现，伴相对明显的多饮、多尿。外院查血糖和糖化血红蛋白升高，C肽分泌水平低，有血三系轻度降低，炎性指标升高明显。外院曾查抗核抗体可疑阳性，抗干燥综合征抗原抗体阳性。肌电图提示神经源性损害。腹部CT主要提示脾大。2006年至2007年曾间断出现4次高热，每次持续约半个月时间，抗结核治疗效果不理想。2008年曾发现左侧睾丸肿大，诊断为鞘膜积液，予三联抗结核治疗无明显疗效。入院时，患者一般情况很好，双侧颈部及锁骨上有一些很小而软的淋巴结，在肋中线肋下三指处可以触及肿大的脾脏。左侧小腿伸侧有一些不是很特异的色素。
患者血糖升高比较突然，从一元论角度，什么疾病可同时导致患者高血糖和炎性指标明显升高？感染性疾病方面，筛查了常见的病毒感染，结果均阴性。T细胞亚群未提示CD8+T细胞异常激活。患者曾在外院怀疑为结核感染，但入院后查结核感染T细胞斑点试验仅轻度阳性，临床表现也不提示活动性结核感染。结缔组织病方面，患者有睾丸鞘膜积液及神经源性损害，外院曾发现抗核抗体可疑阳性，抗干燥综合征抗原抗体阳性，然患者入院后未接受任何激素治疗，复查抗体、IgG4及肌电图均为阴性。结缔组织病引起的血糖升高、炎性指标升高基本可以排除。肿瘤方面，查体发现一些小的浅表淋巴结，骨扫描提示一些不是很有意义的信号增高区，腹部CT提示腹膜后淋巴结肿大、胰尾肥大，以及脾脏增大；但是不太支持的是，患者一般情况很好，且病程偏长。我们曾怀疑过胰高血糖素瘤，但生长抑素显像阴性，不支持诊断。 在筛查过程中，发现M蛋白阳性，曾考虑是否存在浆细胞病。但患者肝、肾、心脏功能未见异常，也没有明确的外周神经病变。完善骨穿、骨髓活检及腹壁脂肪活检，刚果红染色均为阴性，淀粉样变可能性小。POEMS综合征是比较罕见的浆细胞病，按照诊断标准，患者存在M蛋白、脾大，自觉近年来肤色变黑。但不支持点是，肌电图未发现神经源性病变，M蛋白量不是很高，内分泌学检测除血糖及促肾上腺皮质激素升高外，其他比较特异的内分泌学改变，如性腺激素等均无明显异常。按照诊断标准，患者未能满足最主要的两条标准，即M蛋白和周围神经病变。但患者是否存在早期POEMS综合征，还需要血液科进一步分析。 患者有明确的糖尿病，临床上存在一定程度的胰岛素依赖，谷氨酸脱羧酶抗体阳性，C肽释放水平在正常低值，似可诊断为成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latentautoimmune diabetes in **， LADA）。但LADA能否解释患者如此明显的炎症状况，为此我们也在质疑患者的病情是否可以用一元论解释。是否自身免疫性糖尿病是一个问题，而血沉增快是另一个潜在的问题。
希望这次查房各位老师帮助明确3个问题：（1）早期POEMS是否能够诊断；（2） LADA是否可以解释患者炎性指标升高；（3）有无进一步获取病理学检查的指征，以明确诊断。 内分泌科冯凯医师 首先从内分泌学角度总结该患者的糖尿病特点。这是一个中年男性，起病比较急，起病前有感染先兆，起病时糖尿病症状非常典型，酮症倾向不是很明显。谷氨酸脱羧酶抗体测定轻度升高，C肽和胰岛素释放试验证明患者基础胰岛素和C肽水平偏低，但从整个曲线看，反应很不错。此外，患者姐姐有2型糖尿病。 若按1型、2型糖尿病分，LADA实际上应该算1.5型糖尿病。因为一方面，LADA是隐匿、缓慢起病，并有一定的自身免疫倾向，包括β细胞功能下降，谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体阳性，这些是1型糖尿病的特点；另一方面，LADA酮症不明显，β细胞功能衰竭速度比较慢，炎性指标，尤其是抗体滴度不高，这些是2型糖尿病的特点。 从诊断上看，该患者不像1型糖尿病，因其起病时无明显酮症，有2型糖尿病家族史；至于早期炎症，推测是其起病的诱因，并不代表与自身免疫有直接关系。诊断上还是考虑LADA可能性大。患者有2型糖尿病家族史，是不也具有2型糖尿病的特征，将来是否能诊断为2型糖尿病，现在不好说，建议继续随诊观察自身免疫性糖尿病抗体指标。 从全身炎症反应看，1型糖尿病作为最典型的自身免疫性糖尿病类型，并不会引起明显的炎症反应。而LADA并没有1型糖尿病这样强烈的自身免疫倾向。因此不论是LADA还是1型糖尿病，都不应该存在明显的炎性指标升高。至于是否有感染诱因引起机体出现炎症反应，则不能除外这一可能性，但一旦出现典型的糖尿病病症，且诱因完全控制之后，其炎症指标不会特别明显。 另外，该病例曾考虑过POEMS综合征。POEMS 是上世纪80年代命名的疾病，但由于国际上这类疾病患者十分罕见，有关其内分泌表现，很难形成大宗的观察。2007年美国梅奥诊所（Mayo Clinic）有一篇就目前来说最大宗的POEMS临床报道。该研究从1960年开始搜集病例，直至2006年，共搜集了170例POEMS患者，但遗憾的是只有2000年后的64例患者有内分泌方面的资料，其中54例（90% ）有内分泌病变。内分泌病变中最突出、最典型的是性腺异常，发病率占80% ；甲状腺改变达60%，常见为甲状腺功能减退，而且是原发性甲状腺功能减退。 本例患者从POEMS最主要的两个内分泌病变看，均不存在；但其存在一个相对较少的内分泌异常，即糖尿病。POEMS的病因尚不太清楚，目前认为是炎症因子不平衡和血管内皮生长因子过度分泌所致。内分泌腺，包括胰腺周围都是密集的血管分布网，如果患者的血管内皮生长因子分泌紊乱，其血管构建就会形成紊乱。梅奥诊所的报道也提到，有几例患者做了病理学检查，包括甲状腺和胰腺，但没有任何M蛋白沉积的证据。梅奥诊所临床研究认为，可能是血管结构紊乱及炎症介质功能不平衡，而造成了激素释放障碍。由此似乎可以解释患者病理检查未看到淀粉样物质沉积，也不像糖尿病患者那样，有自身抗体的破坏。 从POEMS综合征的病理生理特征，可以推测糖尿病比较轻，2/3表现为空腹血糖受损，仅1/3患者有典型糖尿病表现。而这1/3典型糖尿病患者中大部分可以采用口服药物治疗，甚至可以通过生活方式；只有部分患者需要用胰岛素治疗。本例患者尚不能诊断POEMS，但是否会随着病情发展，POEMS的表现逐渐典型起来，糖尿病也更为典型，目前判断不太可能。因为患者从起病开始就是非常典型的糖尿病过程，而不是继发性糖尿病特征。 从内分泌角度，我认为该患者目前采用胰岛素治疗是必须的。因为患者有贫血、炎症状态，负氮平衡比较明显，所以暂时需要胰岛素治疗。至于将来是否一直需要胰岛素治疗，可以随诊观察决定。 综上，诊断上首先支持LADA，其次不除外2型糖尿病；POEMS与糖尿病的关系极不明确；目前还需要胰岛素治疗。 血液内科段明辉医师 我同意冯凯大夫的意见，患者糖尿病诊断是肯定的。我个人倾向于二元论。从血液科角度讲，血细胞减少是轻度。M蛋白虽然只有一次化验结果，但患者IgA水平已经升高，所以可信度还是比较高的。但尿免疫固定电泳阴性，这是不太让人放心的地方，究竟是单克隆蛋白还是多克隆蛋白，还需要复查1次。CT提示脾大，但追问病史，患者至少在 2007年就知道自己脾大。所以脾大和糖尿病不是一回事。至于全血细胞减少，我很关心其2007年以后的血常规结果，遗憾的是患者不能提供，也就无法明确血三系降低是否为脾亢所致。此外，患者存在腹膜后多发淋巴结肿大，这很可疑。肌电图检查结果不支持POEMS诊断，未见到神经源性损害。感染目前没有证据，包括2006~2007年发烧和结核诊断，其实都不明确。骨髓中没见到明显异常细胞，刚果红染色阴性，骨髓浆细胞数量也不足，所以淀粉样变或多发性骨髓瘤的证据不多。骨髓涂片增生“尚可”，而骨髓活检中造血组织明显减少，这可能与取材有关系，为此也许还需重复骨髓活检。血液学检查主要发现就是M蛋白。 综上，诊断方面，我认为糖尿病是***存在的。而全血细胞减少、脾大和单克隆免疫球蛋白增多，可以从同一个方面考虑。POEMS、淀粉样变、意义不明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of underterminedsignificance， MGUS），都是淋巴增殖性疾病中的一大类，需要重点考虑。 POEMS是一个综合征，从发病机制看，目前已越来越接近该病的本质；从本质讲，它是一个单克隆性的浆细胞恶性病的远端效应，类似于副肿瘤综合征。其临床表现，并不是轻链作用的直接后果，而是一些复杂的克隆性浆细胞分泌细胞因子作用的后果，其中最重要的是血管内皮生长因子水平升高。所谓综合征，将来可能会归为一个特殊的克隆性浆细胞病。根据发病机制，POEMS真正的强制标准只有一个，就是单克隆浆细胞增殖。多发性神经病变，现在还列为强制标准，将来则未必是强制标准。我们曾发现部分患者，有M蛋白和血管内皮生长因子水平升高，但没有出现多发性神经病变；还有一些患者，克隆性浆细胞病很隐匿，无法通过血清测定方法检测到，但是已出现多发性神经病变，且在病程后期可能出现越来越明显的克隆性浆细胞病，就像焦洋大夫提到的：早期POEMS。但该患者已出现M蛋白，所以按照绝对强制标准，应该就是单克隆浆细胞增殖。至于多发性神经病变，根据文献及我们的经验，对部分患者不一定是必须的标准。POEMS有另外一个重要的特点，那就是水负荷失衡，这代表血管内皮生长因子一系列远端效应因子产生了，其中在临床上最常见到的是视**水肿。但此例患者进行了2次眼科检查，都没有发现视**水肿。从这方面看，关于POEMS，我同意冯凯大夫的意见，即使有所谓不伴有多发性神经病变的克隆性浆细胞病的存在，但该病例尚远远不够诊断，目前不考虑POEMS综合征。 至于淀粉样变，诊断依赖于病理。若M蛋白得到确认，克隆性浆细胞病则毋庸置疑。但是患者确实没有心、肾脏器的变化，骨髓和皮肤刚果红染色又都是阴性。虽然文献报道，皮肤病理在系统性淀粉样变患者应该100%阳性，我想这个100%，是因为统计病例有限。因此，即使腹壁脂肪活检阴性，淀粉样变也不能排除，然而该患者腹膜后和脾脏病变还是个未知数。 至于MGUS，则临床上不应该有其他一些表现，且目前认为绝大多数MGUS都是极早期骨髓瘤的一个过程，此病例诊断MGUS要非常慎重。 我曾统计过M蛋白存在时的病种分布，绝大多数还是淋巴系统恶性疾病；良性疾病，如结缔组织病，也可能存在M蛋白。但我们总是说，自身免疫性疾病再发展就是克隆性血液病。所以，如果在结缔组织病患者中发现单克隆M蛋白，是不是已经在向克隆性血液病方向发展，需要特别关注。如果有M蛋白存在，要警惕淋巴增殖性疾病。该病例脾大，腹膜后多发淋巴结肿大，还有全血细胞减少，而骨髓检查明显不符合脾功能亢进。为此，对淋巴增殖性疾病，要保留足警惕性。 综上，关于诊断，POEMS和MGUS都不考虑；淀粉样变需要依靠病理资料；而淋巴增殖性疾病，需要非常警惕。下一步，第一是M蛋白确认，需要进一步确认血游离轻链是否为异常比例；另外，患者附睾在2007年就出现了问题，是否需要考虑外科处理；脾脏比较大，对于腹膜后淋巴结、脾脏、甚至肝脏的活检，是否有可能。如果确认M蛋白存在，且患者同意，需要进一步做活检。如果患者经济条件允许，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查有意义，可以指导下一步活检部位。若患者难下决心做进一步检查，起码需要定期随诊，因为其随时可能出现一些非常明显的线索，指向血液系统疾病。 消化内科伍东升医师 从CT上看，患者胰腺稍微饱满，不能称为肥大，胰周间隙也比较清晰，IgG4也不高，因此没有自身免疫性胰腺炎的表现。但是腹膜后及胰周有多发小淋巴结。患者2006年开始间断发烧，有皮疹，近期有血糖升高，可以考虑做一个诊断性超声内镜，看看有没有胰腺内分泌肿瘤，但患者没有做穿刺的明确指征。另外，患者2006年和2007年反复发烧，脾大或许与当时发烧有关系。患者当时可能有一些少见的感染，如支原体、立克次体感染等，以及一些少见的地方性感染。脾大究竟是血液增殖性疾病，还是其他问题，目前并不明确。至于POEMS，大家都觉得证据不足。在这种情况下，时间是检验问题的最好方法，可以继续观察，也可以试着吃1到2周复方新诺明或红霉素类药物，随诊炎性指标变化。 普通内科焦洋医师 感染科周宝桐大夫也会诊过本患者。患者在2006年和2007年出现过反复发热，而且这次发热病初之时似乎有一个上感表现，但至目前所筛查的一些慢性感染指标，包括布氏杆菌病、伤寒、T细胞亚群，均未发现直接的感染证据。周大夫考虑，现阶段感染方暂不需进一步筛查，下一步以观察为主，抗生素无应用指征。患者炎性指标比较高，想请教血液内科段明辉大夫，这种情况下应用小剂量激素是否有指征？ 血液内科段明辉医师 首先，激素的目的是什么？我们不会用激素降体温，也不会用激素降指标，而是针对某个病，针对性地治疗。现在诊断还是一个未知数，不能归到结缔组织病，或POEMS，或淋巴增殖性疾病中的任何一个。患者一般状况非常好，现在给予激素治疗，可能给疾病诊断带来干扰，还有可能带来不良反应。因此我认为，目前不考虑加用激素，而应以随访为主，等待患者病情充分地显露。 风湿免疫科张文医师 该病例虽然病情较轻，但讨论起来还是很有意思的。我个人比较同意段明辉大夫的意见，是一个淋巴增殖性疾病。患者间断发烧，腹后多发淋巴结肿大，脾大较明显，当然脾大的时间比较长了，到底是不是淋巴增殖性疾病的一个表现，不好肯定也不好否定。但根据放射科大夫的提示，我认为患者脾大，应该是淋巴增殖性疾病的一个方面。另外该患者还有一个突出的问题是，已经出现单克隆免疫球蛋白升高，而且是IgAκ型增高。 说到淋巴增殖性疾病，其实很多自身免疫性疾病也会出现淋巴细胞增殖、活化，或者一些脏器组织浸润，如干燥综合征，就是一个很突出的B细胞活化、增殖为主的疾病。自身免疫性疾病的免疫球蛋白升高，通常以IgG或IgM型升高为主；自身免疫性疾病的良性增殖也可能出现M蛋白，但多数是IgG和IgM。该病例出现IgA型M蛋白，我还是考虑血液方面的问题。因此，虽然患者现在还不能诊断血液系统恶性肿瘤，但我倾向于认为是血液系统增殖性疾病，而不是免疫病增殖性疾病。 治疗方面，我也同意段明辉大夫的意见。给患者一点治疗，表面上指标降下来了，其实是掩盖了病情。患者目前一般状况很好，可以随诊，包括腹膜后淋巴结、单克隆的免疫球蛋白。当然如果能找到一些活检部位，是最好的办法。 查房后诊断 淋巴细胞增殖性疾病可能性大，成人隐匿性自身免疫性糖尿病可能性。 转归 复查血、尿蛋白电泳及免疫固定电泳，仍提示有M蛋白存在，但患者拒绝进一步有创及PET-CT检查，出院随诊。 | 
发表于 2015-4-15 20:43
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