老年晚期胃癌患者的内科治疗进展

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    尽管在我国癌症的发生年龄似乎有年轻化趋势，但是随着人们寿命延长，各种高龄癌症患者较为多见。日前我们收治一位高龄晚期胃癌患者，由于老年人对身体异样变化感觉不甚敏感，直到发生幽门梗阻才就诊，而仅仅做姑息手术。之后对患者病理分析检测到HER-2的基因扩增，我们对该老年胃癌患者进行靶向药物加标准含铂两药化疗，取得了戏剧性效果，随着肿瘤病变的迅速退缩，老人的生活质量明显改善，进食增加，体重增加，重新过上正常生活安享天伦之乐。——熊建萍胃癌是癌症最主要死亡原因之一，流行病学资料显示，胃癌人群在40岁之前发病率偏低，但在50——70岁间呈快速增高趋势。研究表明，姑息性化疗可以延长晚期胃癌患者的生存期。以化疗为主的综合治疗是晚期胃癌治疗的主要手段。本期作者就老年晚期胃癌患者的治疗做一综述。

    一线化疗

    单药方案

    迄今为止，对于晚期胃癌的化疗仍无统一标准。老年人具有并发症多等特点，对化疗耐受力低。多项研究显示，S-1单药一线治疗老年晚期胃癌总有效率（ORR）达21.2%——34.8%,中位无疾病进展生存期（PFS）达到3.9——4.9个月， OS延长至7.7——15.7个月，且毒性可以耐受。

    卡培他滨  一项随机多中心Ⅱ期临床研究发现，单药卡培他滨或S-1用于治疗老年晚期胃癌患者，两组的ORR和中位OS相似，但卡培他滨组具有更高的手足综合症发生率。

    去氧氟尿苷  一项日本的Ⅱ期临床研究将去氧氟尿苷用于76——80岁的晚期胃癌患者，结果显示：RR为5.6%,中位PFS为55天。该研究因有效率太低，提前终止。

    双药联合方案

    以铂类为基础的双药 目前多数国家把FP（DDP/5-Fu）及其衍生的两药方案作为胃癌治疗的标准方案，在老年患者中同样如此。Santini等将奥沙利铂/5-Fu/CF的每周方案用于治疗大于70岁的老年患者，结果显示：ORR为45.2%,mTTP为5个月，mOS为9个月，3/4级不良反应包括中性粒细胞减少、乏力、腹泻、神经毒性。Liu和Zhao等的治疗方案为奥沙利铂联合仅含静脉持续泵入用法的5-FU的改良FOL**双周方案。两项研究的 ORR为45.6%——52.5%,mTTP为6.2——6.5月，mOS为9.8——10月。不良反应耐受好，3/4级中性粒细胞减少仅为6.8%——8.7%.Xiang等的一项Ⅱ期临床研究将XELOX方案卡培他滨剂量由1000 mg/m2减至850 mg/m2,而奥沙利铂剂量仍为130 mg/m2,每3周重复。该方案的ORR为48.9%,mTTP为6个月，mOS为10个月，该方案毒性较轻，无4级毒副反应发生。在Al-Batran等的一项Ⅲ期临床研究中，年龄>65岁的老年晚期胃癌患者亚组分析显示，FLO方案较FLP方案具有更好的RR、PFS和TTF;且OS有延长趋势。

    以氟尿嘧啶类药物为基础的双药  Terazawa等研究显示，老年晚期胃癌患者使用SP（S-1+DDP）方案较S-1单药可以延长7.4个月的生存期，但3——4级的不良反应发生率更高。Kunisaki等将S-1联合多西他赛一线治疗老年晚期胃癌，ORR为54.9%,mPFS为8.0个月，mOS为17.3个月。最常见的3——4级血液学毒性反应为中性粒细胞减少，且ORR、mPFS、mOS及毒性反应率在年龄>75岁及<75岁的两组患者中无统计学差异。在Seol等的一项回顾性研究中，卡培他滨/顺铂或S-1/顺铂方案在老年患者中的RR为55% 和40.6%,mTTP为5.9m和5.4 m,mOS为10.2 m和9.6 m.卡培他滨组的手足综合征发生率及腹泻发生率均要高于S-1组。

    以伊立替康为基础的双药  伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，治疗晚期胃癌单药有效率23%左右，Fonck等进行的一项多中心Ⅱ期研究将FOLFIRI方案（伊立替康+LV/5-Fu）用于>70岁的42例晚期胃癌患者，ORR为26%,疾病控制率（DCR）为82.5%,中位PFS为7个月，中位OS为10个月。粒细胞减少性发热的发生率为2.4%.

    三药联合方案化疗

    V325研究中的DCF三药方案所致3——4级粒细胞减少发生率高达82%,因此三药方案应慎用于老年患者。在Al-Batran的一项前瞻性随机研究中，大于65岁的老年胃癌患者随机接受FLO（奥沙利铂/5Fu）或FLO联合多西他赛（50 mg/m2,q2w）。结果发现，三药组中3/4级不良反应发生率显著高于两药组。三药组的RR和PFS在局部晚期患者或65——70岁患者中，显著优于两药组；但对于有远处转移或>70岁的患者，三药组并未显示出疗效优势。

    二线化疗

    一线化疗后几乎所有的患者都会出现进展，大约只有不超过60%的人接受二线化疗。有荟萃分析证实二线化疗较最佳支持治疗可以降低死亡风险。多因素分析发现，分化程度、一线化疗的TTP、二线化疗前PS评分和血红蛋白数值是晚期胃癌二线化疗疗效的***预后因素。基于Ⅲ期临床研究的结果，目前伊立替康、多西他赛或紫杉醇单药已被指南推荐用于晚期胃癌的二线治疗。Yakabe等尝试将紫杉醇联合去氧氟尿苷二线用于S-1一线治疗后进展的晚期胃癌，结果发现大于70岁及小于70岁的患者具有相似的临床获益率和mOS,在血液学毒性方面两组无差异。BI**研究是一项随机的Ⅲ期临床研究，入组了130例一线治疗失败的晚期胃癌患者，随机分为伊立替康/顺铂组和单药伊立替康组。联合组和单药组的PFS分别为3.8 m vs 2.8 m,两组OS分别为10.7 m vs 10.1 m.年龄>70岁的亚组分析结果发现，联合组较单药组未能显著改善PFS.另有两项研究提示改良FOLFIRI方案二线治疗老年晚期胃癌的疾病控制率为45.8%——53.3%,mTTP为2——3个月，mOS为5.4——7.9个月，且不良反应均较轻，患者耐受好。

    靶向治疗

    曲妥珠单抗  ToGA研究是迄今为止第一个证明靶向药物曲妥珠单抗能延长晚期HER2阳性胃癌生存时间的国际Ⅲ期随机对照临床研究。曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗可延长2.7个月的总生存期， 联合组及单药组的ORR分别为47.3%和34.5%,mPFS分别为6.7m和5.5m.亚组分析显示，在年龄>60岁的患者中，联合组的OS较单药组同样显著延长。

    拉帕替尼  TyTAN研究和LOGIC研究分别是拉帕替尼用于晚期胃癌二线和一线治疗的Ⅲ期随机对照研究。在TyTAN研究中，两组的OS、PFS、TTP均无统计学差异。在LOGIC研究中，拉帕替尼联合组ORR优于对照组，但是两组的OS和PFS无显著差异。亚组分析提示联合组中小于60岁患者OS有显著获益，而老年患者中未见明显获益。

    贝伐珠单抗  在Ⅲ期临床研究AVAGAST中，卡培他滨/顺铂（XP）联合安慰剂或贝伐单抗一线治疗不可切除的晚期胃或食管胃结合部腺癌。结果提示：联合组及单纯化疗组的ORR分别为46%和37.4%,但OS和PFS无显著差异。

    雷莫芦单抗（ramucirumab）  在Ⅲ期临床研究REG**中，雷莫芦单抗单药对照安慰剂用于晚期胃癌患者二线治疗，显著延长了患者的OS.亚组分析结果显示：年龄>65岁的患者，治疗组和安慰剂组的OS无统计学差异，但治疗组的PFS要优于安慰剂组。而在**NBOW研究中，采用联合雷莫芦单抗/紫杉醇对照紫杉醇二线晚期胃癌。结果显示联合组的OS比单纯化疗组显著延长了2.4个月。亚组分析同样发现：对于年龄>65岁的患者，两组OS无显著差异，但治疗组的PFS要优于安慰剂组。

    西妥昔单抗  在Ⅲ期研究EXPAND中，卡培他滨/顺铂加或不加西妥昔一线用于晚期胃癌患者，联合组未能给患者增加生存获益，两组的mPFS分别为4.4 m和5.6 m.在年龄>65岁的亚组中，联合方案和单纯化疗组患者的PFS和OS均无显著差异。

    小结

    对于老年晚期胃癌患者，研究表明一线、二线化疗均能为患者带来生存获益。老年患者是一个特殊的群体，在考虑是否继续二线或后续化疗时，或是选择单药，双药还是三药方案时，更应根据患者身体状况评分及其各器官功能进行权衡。因此，对于年老、PS评分好、无化疗禁忌证的晚期胃癌患者应尝试接受化疗或靶向治疗，但更优化的方案有待开展进一步研究证实。