乳腺癌长期内分泌治疗的不良反应和治疗策略

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内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段。凡是激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，术后通常都进行辅助内分泌治疗。目前循证医学证据支持乳腺癌术后内分泌治疗的时限是5——10年。内分泌治疗的长期性提示关注其不良反应的重要性。积极采取防止措施，减少或避免由于不良反应导致的提早停药，才能保证内分泌治疗的疗效。

    激素受体阳性乳腺癌患者术后内分泌治疗的长期性选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬（**,TAM）是绝经前乳腺癌患者术后内分泌治疗的标准药物。1998年早期乳腺癌研究人员协作组（Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group,EBCTCG）对包括37000例患者的55个临床随机试验进行汇总分析，结果显示TAM治疗可以使激素受体阳性乳腺癌患者术后5年复发率减少47%、病死率减少26%,且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。2011年EBCTCG发表了有关TAM疗效的研究，证实TAM治疗5年能够明显改善患者的无复发生存和总生存时间。一项针对乳腺癌术后辅助内分泌治疗的研究，比较了TAM治疗10年与5年的疗效，共6846例患者入组，结果显示应用TAM治疗10年能够给患者带来在诊断后第2个10年的获益。提示对于部分乳癌患者，可以给予10年TAM治疗。

    乳腺癌的内分泌治疗领域，还有一类重要的药物是芳香化酶抑制剂。目前第三代芳香化酶抑制剂的代表药物是阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。对于绝经后的乳腺癌患者，体内雌激素主要由脂肪组织、肾上腺等分泌的雄激素在芳香化酶的作用下转变而来，而芳香化酶抑制剂可阻断雄激素向雌激素的转变。国际上已进行数项入组患者近万例的大规模临床研究，如ATAC（Arimidex,Tamoxifen,Alone or in Combination trial,ATAC）、BIG1-98（Letrozole Monotherapy vs. Tamoxifen Monotherapy or vs. Letrozole in Sequence with Tamoxifen for Postmenopausal Women with Endocrine-Responsive Early Breast Cancer）、IES031（The Intergroup Exemestane Study）及MA-17（A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of ** therapy for early stage breast cancer）研究等，这些研究针对绝经后乳腺癌患者，比较了芳香化酶抑制剂与TAM的疗效。几项研究结果均显示，芳香化酶抑制剂疗效优于TAM,标准治疗时间是5年。MA-17研究还发现，如果乳腺癌术后经TAM治疗5年后绝经的患者再继续应用芳香化酶抑制剂来曲唑治疗5年，与仅用TAM治疗5年的患者相比，乳腺癌复发风险进一步降低。

    根据美国**综合癌症网络（NCCN）、圣加仑（St Gallen）共识和中国抗癌协会制定的乳腺癌诊治指南，激素受体阳性乳腺癌患者，术后辅助内分泌治疗方案为应用TAM治疗5或10年，应用芳香化酶抑制剂治疗5年，或应用TAM治疗后5年序贯芳香化酶抑制剂治疗5年。即治疗时限至少5年，最长10年。

    长期内分泌治疗的不良反应

    相关依从性研究显示，长期内分泌治疗的依从情况不容乐观。一项针对2300余例患者服用TAM依从性的研究发现，用药第1年依从性是83%,第4年下降至50%.另一项针对1200余例患者服用芳香化酶抑制剂依从性的研究也显示，患者依从性逐年下降。导致患者不依从的原因主要来自药物不良反应。选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂作用机制不同，不良反应表现有所不同。不良反应主要发生在骨、关节肌肉、妇科和心血管系统等方面。

    骨不良反应

    由于雌激素水平降低与骨折风险增高显著相关，正常绝经后女性自然骨折发生风险是男性的2倍。乳腺癌患者在治疗过程中存在许多导致骨丢失的危险因素，包括绝经后状态、芳香化酶抑制剂治疗、化疗、卵巢切除或应用药物抑制卵巢功能人工诱导致绝经后状态等。与无肿瘤女性相比，乳腺癌生存者骨折风险增加31%.TAM具有类雌激素样作用，所以对骨骼具有保护作用，而阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等第三代芳香化酶抑制剂则可导致骨丢失、骨质疏松以及骨折发生率升高。

    如何减少骨丢失，是目前非常受重视的研究领域。降低骨质疏松、骨丢失，接受第三代化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者应常规摄入钙剂和维生素D,增加体育锻炼，预防跌倒，减少烟草、**摄入，以预防或减缓骨质疏松和骨的发生；并且应定期接受骨密度检测。对于出现严重骨质疏松的乳腺癌患者，由于雌激素是禁忌，目前常用的药物是双膦酸盐。多项随机、多中心、大型临床研究Z-FAST（Zometa Femara Adjuvant Synergy Trial）和ZO-FAST系列研究探讨了长期使用芳香化酶抑制剂患者同时应用双膦酸盐制剂唑来膦酸对骨密度的影响。结果显示应用唑来膦酸组患者骨密度明显高于不用唑来膦酸组，且骨折发生率低。最近几年，针对新的骨代谢通路研发出新的药物地诺单抗（denosumab），该药是核因子kB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-kB ligand,RANKL）抑制剂，能够抑制破骨细胞活性。与安慰剂比较，地诺单抗能够明显改善乳腺癌患者骨密度。

    美国临床肿瘤学会乳腺癌患者骨健康评估及治疗指南中指出，乳腺癌患者骨质疏松高危因素包括：（1）大于65岁的女性；（2）60——64岁女性，有家族史，体重<70kg,既往有非外伤性骨折史或其他危险因素；（3）接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后女性；（4）接受治疗如化疗导致过早绝经的女性。对于高危患者建议行髋和/或脊柱双能X线骨密度仪扫描，筛查骨密度。2011年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中也推荐使用芳香化酶抑制剂的患者每6个月进行1次骨密度检测，如果T评分<-2.5分，推荐使用双磷酸盐类药物；如果T评分为-1.0——-2.5分，则可考虑使用双膦酸盐类药物；如果T评分>-1.0分，不推荐使用双膦酸盐类药物。T评分≤-1.0分时常规予以维生素D和钙剂治疗。

    关节肌肉症状

    健康女性随着年龄增长，关节、肌肉和骨骼疼痛发生率逐渐增高，在更年期达到峰值，说明骨关节、肌肉症状与雌激素水平下降有关。芳香化酶抑制剂治疗组患者关节疼痛发生率明显高于TAM组。有报道在使用芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者中，骨、关节和肌肉疼痛发生率最高可达到60%,停药的比例可达到20%.也有部分患者随着用药时间延长，疼痛症状减轻。因此，在芳香化酶抑制剂治疗开始前和治疗中，应评估患者的骨和关节肌肉症状，排除骨转移、骨关节炎及风湿性关节炎等引起的疼痛。对于芳香化酶抑制剂引起的疼痛，轻者可补充维生素D和钙剂，并进行适当体育锻炼；疼痛明显者可服用非甾体类抗炎药。也可以考虑给予患者3——4周药物假期（即停用药物一段时间）。此外，由于3个常用的芳香化酶抑制剂作用机制不完全相同，也可以考虑换用其他作用机制的内分泌药物。

    妇科不良反应

    由于TAM具有类雌激素样作用，所以长期服用可能会导致潮热、**出血、子宫内膜增厚、子宫肌瘤、卵巢囊肿等不良反应。严重不良反应是可能出现子宫内膜癌，但发生率较低，约0.3%左右。因此，长期应用TAM的无月经患者，应定期超声检查子宫内膜厚度，必要时对增厚子宫内膜进行处理。芳香化酶抑制剂与TAM相反，上述妇科问题发生率较低，通常伴随的是**干燥、**减低。

    一项针对35——65岁行TAM治疗乳腺癌患者的问卷调査显示，患者治疗出现不依从的主要原因是药物不良反应，如潮热、盗汗等。对此建议针灸治疗或调整生活方式。如果症状严重，可采用药物治疗，给予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如文拉法辛，减轻潮热症状。也可选择植物类药物，如黑升麻异丙醇萃取物，通过调节神经递质起到减轻绝经期症状的作用。

    心血管系统不良反应

    乳腺癌患者的死亡原因可能是癌症复发，也可能是心血管疾病。胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低都是发生心血管疾病的危险因素。研究显示，TAM能够降低低密度脂蛋白和总胆固醇水平，但增加中风和静脉血栓的风险。目前芳香化酶抑制剂对乳癌患者血脂水平影响的研究结果存在争议。ATAC研究结果显示，阿那曲唑组和TAM组患者心肌梗死发生率差异无统计学意义，但阿那曲唑组脑血管意外事件发生率低于TAM组。BIG 1-98研究中，来曲唑组患者高胆固醇血症发生率是TAM组的2倍，血栓发生率低于TAM组，2组患者心脏事件发生率差异无统计学意义。有关芳香化酶抑制剂对心血管系统和脂类代谢的影响还需要进一步研究。治疗主要是检测患者的血压、血脂等指标，出现异常时及时与心血管专业医生沟通，处理相关症状。

    结语

    由于乳腺癌患者术后需要长期进行内分泌治疗，所以对于其引起的不良反应应给予足够的重视。医生应告知患者可能的不良反应，患者也应在出院后的治疗中密切观察不良反应，及时与医生沟通，不要由于沟通不畅影响用药依从性，导致肿瘤复发。只有充分重视长期内分泌治疗的不良反应，并进行科学管理，才能使得乳癌患者获得更长更好的生活。

    作者：军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科    王涛  江泽飞，军事医学科学院生物工程研究所医学分子生物学实验室    叶棋浓；期刊来源：《药物不良反应杂志》