维生素K与慢性肾脏病患者的血管钙化

l**t

    文章作者：王泰娜 龚德华
    尽管近年医疗技术水平大幅提高，但慢性肾脏病（CKD）患者的死亡率仍居高不下，其死亡首要原因是心血管疾病（CVD）。
    除传统的危险因素外，血管钙化作为一个非常重要的***危险因素近年来为人们所关注，尤其是透析患者，其血管钙化的出现和进展明显加剧；心血管事件死亡率比健康人群高20倍，且60%——80%透析患者都有严重血管钙化。
    对于钙化发生的确切机制目前尚不清楚，除与CKD患者体内矿物质代谢紊乱（如高血磷和高血钙等）因素相关外，其他一些因素亦发挥重要作用，其中维生素K是近年来被逐渐认知的一个重要因素。本文拟就维生素K与CKD患者的血管钙化关系做一综述。
    血管钙化发生的基本过程
    钙化主要发生于动脉的中膜及内膜层⑷，目前认为其基本过程如下：血管平滑肌细胞（VSMCs）去分化后进一步转分化为骨样或软骨样细胞，形成细胞外胶原及非胶原蛋白基质层，同时分泌基质囊泡及形成凋亡小体附着于基质层，进一步启动矿化沉积过程。
    启动转分化的重要步骤是VSMCs表达骨蛋白及成骨细胞分化因子RimX-2/Cbfal上调，而促平滑肌细胞分化因子myocardin表达下调。
    与之相关的促进因素除传统心血管危险因素外，CKD患者相关因素包括甲状旁腺激素（PTH）、PTH相关多肽、骨化三醇、糖基化终末产物、脂质紊乱、同型半胱氨酸、瘦素-N3-脂肪酸及过量的钙磷。但临床发现，相当部分透析患者即使存在与其他患者相当的危险因素，在随访过程中并未发生血管钙化。
    Alam等进一步研究发现，机体存在多种保护性机制，即钙化抑制因子，以防止正常情况下钙化的发生。目前甚至认为，CKD患者钙化的发生，并不是促进因素导致，而是由抑制因子调节。
    已发现的钙化抑制因子包括胎球蛋白A（FetUin-A）、焦磷酸盐、骨保护素及基质-7-羧基谷氨酸蛋白（MGP）。其中MGP在钙化抑制过程中发挥重要了作用，而维生素K则通过影响MGP起作用。
    维生素K依赖蛋白
    MGP是一种主要的维生素K依赖蛋白，由破骨细胞、软骨细胞和动脉中膜VSMCs产生并分泌，分子量约10kD,存在于动脉壁并调节组织矿化过程。MGP包括无活化形式即未竣化的MGP（ucMGP）和有生物活性的羧化MGP（cMGP）。
    最早报道MGP在钙化中作用的是1997年的一项研究，Luo等通过敲除小鼠的MGP基因（MGp-/-）可导致致命性严重血管钙化，MGp-/-的小鼠完全不表达MGP,致使骨矿化紊乱，所有的小鼠在出生8周后因动脉韩化严重导致血管破裂而全部死亡，MGp-/-的小鼠在动脉VSMCs上重新表达MGP后，动脉钙化程度明显好转。
    MGP转录后合成的前体存在5个谷氨酸残基，需在维生素K作用下进行γ-谷氨酰羧基化后才具有生物学活性（ucMGP—cMGP），因此维生素K是影响其活性的重要因素。
    MGP预防动脉钙化的具体机制不是很清楚。人类编码MGP的基因突变引起Keutel综合征，主要表现为异常软骨钙化和外周肺动脉狭窄；Shanahan等研究显示糖尿病患者的动脉血管中MGP水平低于健康人群，提示低水平的MGP易导致血管钙化。
    在健康的血管和钙化血管中，MGP的存在形式是不同的：在动物和人类的实验中，ucMGP存在于钙化的血管中；而cMGP存在于完整的血管壁中。
    在动脉粥样硬化和钙化血管中ucMGP积聚，然而在这些血管中几乎检测不到cMGP;在无钙化、脂质沉积或巨噬细胞浸润的正常动脉中，全部MGP主要沿弹性纤维沉积，在这个阶段几乎没有ucMGP的存在，相反，在粥样硬化的血管中，则主要是ucMGP.
    血管发生钙化时，VSMC不断产生MGP抑制钙化进展，但是只有cMGP起抑制作用。当维生素K缺乏时，随着MGP的不断增多，ucMGP不断积累，所以在血管钙化初始阶段ucMGP越高，与血管钙化发生越密切。
    生长停滞特异性基因产物6（GAS6）是另一种维生素K依赖的钙化抑制因子。GAS6也依赖谷氨酸残基的羧化作用获得生物活性，活化后的GAS6抑制VSMCs的凋亡，因为凋亡的VSMCs可作为钙磷沉积的病灶。
    当使用维生素K抑制剂华法林后，GAS6不再磷酸化其受体Axl,从而阻滞了GAS6的信号传导，因此凋亡的VSMCs增加，VSMCs的钙化也增加。
    此外，GAS6不但影响凋亡，而且影响炎症反应和血栓形成。然而，降低GAS6的生物活性促使钙化发生的具体机制在体内还不是很清楚。