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[专业资源] 维生素K与慢性肾脏病患者的血管钙化

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发表于 2015-3-30 20:37 | 显示全部楼层 |阅读模式

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    文章作者:王泰娜 龚德华
    尽管近年医疗技术水平大幅提高,但慢性肾脏病(CKD)患者的死亡率仍居高不下,其死亡首要原因是心血管疾病(CVD)。
    除传统的危险因素外,血管钙化作为一个非常重要的***危险因素近年来为人们所关注,尤其是透析患者,其血管钙化的出现和进展明显加剧;心血管事件死亡率比健康人群高20倍,且60%——80%透析患者都有严重血管钙化。
    对于钙化发生的确切机制目前尚不清楚,除与CKD患者体内矿物质代谢紊乱(如高血磷和高血钙等)因素相关外,其他一些因素亦发挥重要作用,其中维生素K是近年来被逐渐认知的一个重要因素。本文拟就维生素K与CKD患者的血管钙化关系做一综述。
    血管钙化发生的基本过程
    钙化主要发生于动脉的中膜及内膜层⑷,目前认为其基本过程如下:血管平滑肌细胞(VSMCs)去分化后进一步转分化为骨样或软骨样细胞,形成细胞外胶原及非胶原蛋白基质层,同时分泌基质囊泡及形成凋亡小体附着于基质层,进一步启动矿化沉积过程。
    启动转分化的重要步骤是VSMCs表达骨蛋白及成骨细胞分化因子RimX-2/Cbfal上调,而促平滑肌细胞分化因子myocardin表达下调。
    与之相关的促进因素除传统心血管危险因素外,CKD患者相关因素包括甲状旁腺激素(PTH)、PTH相关多肽、骨化三醇、糖基化终末产物、脂质紊乱、同型半胱氨酸、瘦素-N3-脂肪酸及过量的钙磷。但临床发现,相当部分透析患者即使存在与其他患者相当的危险因素,在随访过程中并未发生血管钙化。
    Alam等进一步研究发现,机体存在多种保护性机制,即钙化抑制因子,以防止正常情况下钙化的发生。目前甚至认为,CKD患者钙化的发生,并不是促进因素导致,而是由抑制因子调节。
    已发现的钙化抑制因子包括胎球蛋白A(FetUin-A)、焦磷酸盐、骨保护素及基质-7-羧基谷氨酸蛋白(MGP)。其中MGP在钙化抑制过程中发挥重要了作用,而维生素K则通过影响MGP起作用。
    维生素K依赖蛋白
    MGP是一种主要的维生素K依赖蛋白,由破骨细胞、软骨细胞和动脉中膜VSMCs产生并分泌,分子量约10kD,存在于动脉壁并调节组织矿化过程。MGP包括无活化形式即未竣化的MGP(ucMGP)和有生物活性的羧化MGP(cMGP)。
    最早报道MGP在钙化中作用的是1997年的一项研究,Luo等通过敲除小鼠的MGP基因(MGp-/-)可导致致命性严重血管钙化,MGp-/-的小鼠完全不表达MGP,致使骨矿化紊乱,所有的小鼠在出生8周后因动脉韩化严重导致血管破裂而全部死亡,MGp-/-的小鼠在动脉VSMCs上重新表达MGP后,动脉钙化程度明显好转。
    MGP转录后合成的前体存在5个谷氨酸残基,需在维生素K作用下进行γ-谷氨酰羧基化后才具有生物学活性(ucMGP—cMGP),因此维生素K是影响其活性的重要因素。
    MGP预防动脉钙化的具体机制不是很清楚。人类编码MGP的基因突变引起Keutel综合征,主要表现为异常软骨钙化和外周肺动脉狭窄;Shanahan等研究显示糖尿病患者的动脉血管中MGP水平低于健康人群,提示低水平的MGP易导致血管钙化。
    在健康的血管和钙化血管中,MGP的存在形式是不同的:在动物和人类的实验中,ucMGP存在于钙化的血管中;而cMGP存在于完整的血管壁中。
    在动脉粥样硬化和钙化血管中ucMGP积聚,然而在这些血管中几乎检测不到cMGP;在无钙化、脂质沉积或巨噬细胞浸润的正常动脉中,全部MGP主要沿弹性纤维沉积,在这个阶段几乎没有ucMGP的存在,相反,在粥样硬化的血管中,则主要是ucMGP.
    血管发生钙化时,VSMC不断产生MGP抑制钙化进展,但是只有cMGP起抑制作用。当维生素K缺乏时,随着MGP的不断增多,ucMGP不断积累,所以在血管钙化初始阶段ucMGP越高,与血管钙化发生越密切。
    生长停滞特异性基因产物6(GAS6)是另一种维生素K依赖的钙化抑制因子。GAS6也依赖谷氨酸残基的羧化作用获得生物活性,活化后的GAS6抑制VSMCs的凋亡,因为凋亡的VSMCs可作为钙磷沉积的病灶。
    当使用维生素K抑制剂华法林后,GAS6不再磷酸化其受体Axl,从而阻滞了GAS6的信号传导,因此凋亡的VSMCs增加,VSMCs的钙化也增加。
    此外,GAS6不但影响凋亡,而且影响炎症反应和血栓形成。然而,降低GAS6的生物活性促使钙化发生的具体机制在体内还不是很清楚。


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