重视慢性肾脏病一矿物质和骨异常的诊断和治疗

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    文章作者：刘志红 李贵森
    慢性肾脏病（CKD）是威胁人类健康的一类重大疾病，其发病率高，危害大，终末期肾病（ESRD）患者病死率高，医疗费用昂贵。
    提高CKD的预防和治疗水平，改善ESRD患者的生活质量和远期生存是摆在我们面前一项重要而又艰巨的工作。
    随着肾脏替代治疗技术的发展和普及，如何早期诊断和处理好CKD患者的各种并发症已经成为影响其生命和生活质量的主要因素，慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）为其中之一。
    早在上世纪初期，人们就注意到晚期CKD患者会出现严重的骨骼病变，1942年我国刘士豪教授率先在国际上提出了肾性骨营养不良（renal osteodystrophy）的概念，后来也称之为肾性骨病（renalosteopathy）0随着对CKD病理生理机制研究的深入，肾脏病学家开始认识到这些患者骨骼成分和结构的改变不是孤立的，往往与钙磷代谢异常、继发性甲状旁腺功能亢进和血管及软组织钙化同时存在，而肾脏功能状态则是其中的关键环节。
    2005年改善全球肾脏病预后组织（KDIG0）召开专题讨论会，认为肾性骨营养不良或肾性骨病这些概念已经不能反应这一组病理生理改变的特点，将这一组综合征命名为慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD），明确指出它是慢性肾功能不全引起的一组综合征，可表现为钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）或维生素D代谢异常；骨转换、骨矿化、骨容积、骨线性生长或骨强度异常；或者血管、心脏瓣膜和其他软组织的钙化。
    随着CKD病情的进展，患者的肾小球滤过率（Gro）将进行性下降，导致肾脏对磷清除下降，血磷升高，随之机体出现一系列连锁性病理生理反应来应对高血磷，进而构成CKD-MBD发生和发展的恶性循环。
    血磷的升高将**PTH和成纤维细胞生长因子23（FGF23）分泌增加，尽管PTH会增加la-羟化酶的活性，但FGF23及高磷均会抑制la-羟化酶的活性，加上肾小管损伤，总体效应是la-羟化酶水平及活性下降，使1,25（011）20生成减少，导致肠道和肾脏近曲小管对钙的吸收下降，血钙水平降低。
    高PTH还会促进成骨细胞活性，增加破骨细胞数量，最终使骨钙和磷释放入血，导致纤维性骨炎，骨量和骨强度下降，骨折风险增加。
    同时高磷血症和高PTH会促使血管平滑肌细胞向成骨样细胞转化，引起血管钙化，心瓣膜钙化和软组织钙化增加CKD患者心力衰竭和心血管死亡风险，严重影响患者生活质量。
    尽管肾功能损害使肾脏对磷的清除降低而导致的高血磷是CKD-MBD的始动因素，但高磷血症及其后续的一系列改变，包括继发性PTH升高、FGF23升高、高钙血症或低钙血症等，都可以增加CKD患者，尤其是透析患者骨折、心力衰竭、心血管死亡或全因死亡等严重临床事件的风险。因此，对CKD-MBD的早期诊断和有效治疗直接影响到患者的生存和远期预后。
    CKD患者在GFR<60ml/（min-l.73m2）（CKD3期）时就可以出现血磷升高，但其尿磷排泄的减少出现的更早，往往在CDK1?2期即可检出。
    因此，目前大部分有关CKD-MBD指南均推荐对CKD患者从CKD3期开始定期进行相关指标的动态监测。
    根据CKD-MBD的形成机制，CKD-MBD的诊断依据主要包括实验室生化指标[包括血清钙、磷、PTH、碱性磷酸酶活性、25（OH）D]的改变、血管或其他软组织的钙化及骨密度检查和骨活检的异常。
    目前，我国尚缺乏CKD患者CKD-MBD流行病学调查数据，对我国CKD患者CKD-Mm）的表现形式、临床特点及其治疗转归也缺乏足够的认识。
    此外，现阶段对CKD-MBD的诊断方面还存在很多问题，包括常规的检测项目[血清钙、磷、碱性磷酸酶、全段PTH（iPTH）]开展不完整，很多单位迄今为止仍未开展iPTH、维生素D和FGF23等指标的检测，监测频率也不规范；对于血管钙化的认识不足，检测方法和评估指标不统一。
    当然，有鉴于开展骨活检的实际问题，对CKD患者骨病的诊断就更显不足。由于CKD进展或治疗的影响，上述检测指标还必须要动态监测，并根据CKD不同分期、是否接受治疗及不同治疗措施采用不同的监测频率，才能为正确判断病情和指导治疗提供依据。
    为了提高CKD-MBD的诊治水平，我们呼吁各级医院要逐步建立健全相关检测项目；医生则要熟悉CKD-MBD的病理生理基础和相关病症的形成机制，正确把握监测的时机、检测项目种类和频率；了解检测方法的原理和影响检测结果的干扰因素，掌握综合的，动态评估的方法；同时要加强对患者的宣传和教育，以期使CKD-MBD的诊断做的更及时，更科学，更有效。
    从总体上看，我国CKD-MBD的治疗水平还有待提高。由于CKD-MBD的诊断存在上述一些问题，尤其是相关治疗药物也是最近几年才相继上市，或正准备上市，加之大多数药物价格昂贵，目前的医疗保障体系难以完全承担，使CKD-MBD的治疗率和治疗达标率远低于发达国家。
    在CKD-MBD治疗方面来自我国自己的临床循证依据同样很有限，资料显7K我国血液透析患者高磷血症的发生率为57.4%,腹膜透析患者为47.4%.
    2011年公布的全球多中心的透析预后与实践研究（DOPPS）数据显示，我国透析患者中血磷>1.78mmol/L的比例达59%,iPTH>600pg/ml的比例达到23%.而这些数据均来自于北京、上海和广州我国相对较发达的地区，其他一些地区的数据可能更不乐观。
    CKD-MBD的基本治疗原则是：降低高磷血症，维持正常血钙，控制继发性甲状旁腺功能亢进，预防和治疗血管钙化，但是临床实际情况则要复杂得多。
    对一个患者来说，上述情况常常同时存在，矛盾的主次也随着病情变化和治疗干预不断变化。饮食控制、生活方式、药物选择、透析方式的调整、治疗达标和药物不良反应的协调以及卫生巾济学的考量无不给CKD-MBD的治疗和患者管理提出了更高的要求。
    例如，高磷血症。肾脏对磷滤过下降导致磷在体内潴留是CKD患者发生高磷血症最根本的原因。高磷血症的出现又可促使骨吸收增加，进而加速磷从骨骼释放到细胞外液的过程。
    此外，血磷水平升高还与磷的摄入、应用活性维生素D及其类似物（增加肠道对磷的吸收，降低磷与其结合剂的亲和力）等有关。
    大量证据表明，CKD患者长期高磷血症除了会引发继发性甲状旁腺功能亢进、矿物质和骨代谢异常之外，还是导致心脏瓣膜、血管和软组织等转移性钙化的始动因素，也是透析患者死亡的***危险因素。
    研究显示，血清磷每升高1mg/dl（0.3229mmol/L），CKD患者全因死亡风险增加18%,心血管死亡风险增加10%.
    但是研究还发现血清磷水平过低同样会导致CKD患者病死率升高。一项来自欧洲的7970例CKD5D期患者的前瞻性队列研究发现，血清憐水平低于1.13mmol/L会明显增加患者的死亡率。
    不仅如此，血钙水平过低或过高，血清iPTH水平的过高或过低均与CKD患者的病死率相关。因此，制订出基于循证医学依据的CKD-MBD患者治疗达标值范围就显得尤为重要。
    基于我国CKD-MBD诊断和治疗的现状，有必要加大对CKD-MBD基础知识和基本概念的普及，建立健全其临床诊断方法和标准，制定出治疗达标范围，规范治疗方法。
    因此，中华肾脏病学会组织全国该领域的专家撰写了我国的《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》。该诊治指导借鉴了国际学术界现有CKD-MBD指南及相关研究结果和临床试验循证依据，结合我国国情及现阶段医疗条件，不失为一部指导肾脏病临床医务工作者进行CKD-MBD管理的参考书。
    该诊治指导涵盖了CKD-MBD相关的基本概念，CKD-MBD矿物质异常、骨病及血管钙化的评估方法与监测指标，CKD-MBD钙磷紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进以及血管钙化的治疗目标值和防止原则，CKD患者骨质疏松的评估和治疗原则，以及肾移植受者相关骨病的评估和处理方法。
    该诊治指导还用了较大篇幅来阐述推荐和建议意见的相关依据来源，以便大家在学习时参考和在临床工作中做出更符合患者情况的判断。并希望通过临床实践对该诊治指导进行验证，针对实际应用中发现的问题开展相关基础和临床研究，为制订基于我国临床研究和实践经验的诊治指南奠定基础。