骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤--不能分类的诊治进展

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    文章作者：复旦大学附属华山医院 马燕 许小平为了更好地定义疾病实体，体现疾病类型与疾病预后之间密切相关，WHO于2001年修改了造血和淋巴系统肿瘤的分类标准，定义了一种新的分类，即骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）。
    2008年WHO髓系肿瘤分类标准将MDS/MPD更名为骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN），强调MDS/MPN是一组克隆性造血干细胞恶性疾病。
    MDS/MPN的临床、血液学具有MDS和MPN的双重特点，即一系或多系髓系细胞具有MDS的无效造血和病态造血，外周血出现相应系列血细胞减少，又具有另一系或多系髓系细胞出现MPN的有效增殖，导致外周血相应系列血细胞增多。
    MDS/MPN包括4种***的疾病：慢性粒-单核细胞白血病（CMML），不典型慢性粒细胞白血病（aCML），幼年型粒-单核细胞白血病（JMML）和MDS/MPN不能分类（MDS/MPN-U）。
    目前国内外对MDS/MPN-U的研究较少。为了更好地认识MDS/MPN-U这一新的疾病分类，本文对近年来MDS/MPN-U的诊治进展进行综述。
    WHO诊断标准
    2008年WHO髓系肿瘤分类标准关于MDS/MPN-U的诊断标准为：有MDS各型（RCUD、RARS、RCMD、RAEB）之一的临床、实验室及形态学特点，且骨髓和外周血原始细胞<20%,同时具备①有明显的骨髓增殖性表现，即血小板数>450x10VL,伴巨核细胞增多，或白细胞>13.0xlOVL;伴有或不伴有明显的脾肿大；②无先前潜在的MPN或MDS病史，无近期可以导致骨髓增生异常或骨髓增殖表现的细胞毒物或细胞因子治疗的病史，无pH染色体或BCR/ABL融合基因、无PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因重排，无孤立性del（5q）、t（3;3）（q21;q26）或inv（3）（q21;q26）。
    如果患者有骨髓增殖和骨髓增生异常的双重表现，并且不能归人任何一种***类型的MDS、MPN或其他3类MDS/MPN中，可以诊断为MDS/MPN-U.
    必须指出，2008年WHO髓系肿瘤分类标准虽然强调MDS/MPN-U不能用于过去明确诊断为MPN而向更侵袭性病程转化伴有发育异常的病例，但实际上，MDS/MPN-U很可能包括了少数初次就诊已属于MPN疾病进展阶段的患者，只是由于这些患者早期症状轻微或未及时就诊等原因，缺少MPN疾病稳定阶段的诊断依据，因此，也归人了MDS/MPN-U的诊断之中。
    此外，2008年WHO髓系肿瘤分类标准中将难治性贫血伴环状铁粒幼细胞和血小板增多（RARS-T）暂时归入MDS/MPN-U中，其主要理由是那些具有MDS-RARS临床和血液学特征的患者不仅伴有类似于原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化患者所见的血小板增多和巨核细胞异常，而且大多数患者有JAK2V617F突变，少数患者可检测到MPLW515K/L突变。
    RARS-T临床上甚为少见，确切发病率尚不清楚，中位发病年龄在70岁左右，无明显性别差异。有报道伴有JAK2突变的患者预后好于无JAK2突变的患者。
    10%——25%的RARS-T患者可检测出非特异性细胞遗传学异常。关于RARS-T的疾病归属，目前仍存在争论中。
    有学者提出，RARS-T并非一种***的疾病，而是MDS其他亚型或MPN发生获得性环形铁粒幼细胞增多的继发性病态造血表现。
    RARS-T的诊断除血小板计数奋450xlOVL外，也必须BCR/ABL融合基因阴性、无PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因重排，无孤立性del（5q）、t（3;3）（q21;q26）或inv（3）（q21;q26）。
    临床表现
    MDS/MPN-U的发病率低，是一种罕见的疾病实体。多见于老年人，发病高峰年龄为60——80岁。MDS/MPN-U通常累及外周血和骨髓，脾脏、肝脏及其它髓外组织可受累及。
    我们报道的8例MDS/MPN-U患者，多为老年人（>60岁者占56.3%），但也有年轻患者，我们研究中最年轻的患者为23岁，中位年龄为65.5（23——81）岁，男性7例，女性1例。8例患者就诊原因多为乏力（3例）、发热（2例）、白细胞增高、盗汗和双下肢水肿各1例等非特征性症状。
    肝脏肿大2例，脾脏肿大4例，2例患者同时存在肝脏和脾脏肿大。中位生存时间为9.8（0.5?21.0）月，死亡原因多为骨髓衰竭后感染，以肺部感染为主。
    国内Wu等报道了4例MDS/MPN-U患者，中位年龄为68（57——84）岁，男性2例，女性2例，主要以乏力（75%）、发热（75%）和出血（50%）起病。
    肝脏肿大2例，脾脏肿大2例。许军华等报道了6例MDS/MPN-U患者，中位年龄为55.5（37——71）岁。黎建云等报道了2例MDS/MPN-U患者，男女各1例，年龄43岁和23岁，以乏力和皮肤疲斑起病，均有脾肿大。Kem等报道了85例MDS/MPN-U和5例RARS-T的患者，中位年龄75.1岁（35.3?87.4岁），男60例，女31例。
    中位生存时间42.3（10——61）月。Camiella等报道了13例MDS/MPN-U患者，中位年龄68（39?79）岁，男女比例1.7:1,其中6例患者以乏力就诊，2例患者以盗汗就诊。中位生存时间21（10?61）月。
    实验室检查
    细胞形态学MDS/MPN-U的骨髓细胞形态学特点为一系或多系髓系细胞具有MDS的无效造血和病态造血，冋时又具有另一系或多系髓系细胞出现MPN的有效增殖，伴或不伴有发育异常。
    实验室检查的特点包括不同程度的贫血，外周血片中可见大红细胞增多并常有双形红细胞。同时，有一系或多系有效增殖性表现，可以是血小板增多（為450x109几）或白细胞增多（》13.0><109/L）。
    骨髓和外周血原始细胞<20%.若骨髓和外周血原始细胞>10%,提示疾病可能向更侵袭的阶段转化。骨髓活检提示增生极度活跃，同时至少一系细胞存在发育异常。细胞化学染色特点与MDS或MPN相似。
    免疫表型MDS/MPN-U的免疫表型特征相关研究较少。Kem等采用MDS相关抗原的多参数流式检测（MFC）方法，对多中心85例MDS/MPN-U和5例RARS-T的患者进行了免疫表型研究。患者中位年龄75.1岁（35.3——87.4岁），男60例，女31例。
    共58.8%（50/85）的MDS/MPN-U患者和66.7%（4/6）的RARS-T患者存在MDS相关的免疫表型。尽管是否存在MDS相关免疫表型与MDS/MPN-U患者的预后无明显相关，但Kern等认为MFC有助于将MDS/MPN-U患者进一步分成MDS-like和MPN-like组，从而指导2组患者分子生物学的研究。
    细胞分子遗传学MDS/MPN-U目前尚无特异性的细胞遗传学异常。MDS/MPN-U的诊断必须除外pH染色体或BCR/ABL、PDGFRA、PDGFRB或FGFR1融合基因、del（5q）、t（3;3）（q21;q26）或inv（3）（q21;q26）存在。
    我们报道的8例MDS/MPN-U患者中，染色体正常3例，染色体异常5例（62.5%），包括3例8号染色体三体和2例复杂核型。Wu等报道了4例MDS/MPN-U患者，2例患者染色体异常，1例8号染色体三体和1例复杂核型，JAK2V617F突变检测也均为阴性。
    Kem等报道了86例MDS/MPN-U和5例RARS-T的患者，73例患者（80.2%）染色体正常，18例患者（19.8%）染色体异常。
    Cannella等报道了13例MDS/MPN-U患者，6例患者（46%）存在染色体异常，包括3例7号染色体单体，2例单独20q-,l例8号染色体三体。
    8例患者JAK2V617F突变检测均为阴性。Gondek等采用单核苷酸多态性芯片（SNP-A）对30例MDS/MPN-U患者单二倍体（uniparental disomy,UPD）和潜在染色体异常进行了研究，发现23例（77%）患者存在UPD,而普通的细胞分裂中期染色体检测方法（metaphase cytogenetics,MC）只能检测出18例（60%）患者存在UPD.
    根据JAK2V617F突变的结果，Gondek等将30例MDS/MPN-U患者分为JAK2V617F突变阳性组（n=12）和阴性组n=18），SNP-A研究发现阴性组UPD检出率高于阳性组，提示MDS/MPN-U可能存在不同分子生物学亚组，SNP-A可作为检测MDS/MPN-U患者染色体异常的一种有效的方法。
    治疗策略
    目前MDS/MPN-U尚无满意的治疗方法。Atal-lah等报道了32例MDS/MPN-U患者中，8例患者给予去甲基化剂治疗，效果不佳；6例患者仅接受支持治疗；2例患者给予骨髓移植，其中1例患者缓解期大于4年；另1例患者死于急性移植物抗宿主病，中位生存时间为19月。
    Carmellad等报道的13例MDS/MPN-U患者，均给予输血等保守治疗，其中5例患者发生严重的感染，3例患者发生出血，7例患者急变为急性髓系白血病。中位生存时间为21个月。
    Bejanyan等报道了一项TADA方案（沙力度胺、***、**和维生素C）治疗MDS/MPN和原发性骨髓纤维化（PMF）的多中心2期临床研究，其中MDS/MPN-U患者15例，CMML-1患者8例。结果表明中位随访时间5.7（3.3——9.0）月时，3例完成12个疗程TADA治疗的MDS/MPN患者（13%）治疗有效，其中2例患者获得红系改善，1例患者获得血小板改善，提示多种化疗药物联合治疗可能对MDS/MPN有效。
    尽管造血干细胞移植（HCT）可能是目前可以治愈造血系统恶性疾病的方法，但HCT用于MDS/MPN-U治疗的研究较少。
    Lim等报道了10例成人MDS/MPN患者接受异基因造血干细胞移植的研究，接受清髓性和非清髓性预处理方案的各5例。
    五年总生存率（OS）、无复发生存率（RFS）和无事件生存率（EFS）分别为42.2%,51.9%和46.7%.其中MDS/MPN-U患者1例，接受了非清髓性无关供者造血干细胞移植，植人成功，未发生移植物抗宿主病（GVHD），36.2月后复发并死于2次移植失败。
    研究发现接受清髓性预处理方案组的5例患者，有4例存活，1例死于非复发。而5例接受非清髓性预处理方案的5例患者，4例死于复发，1例存活，提示非清髓性预处理方案虽然可以降低治疗相关病死率，但移植后复发率高。
    综上所述，MDS/MPN-U是一类罕见的克隆性造血干细胞疾病实体。MDS/MPN-U的诊断需要综合临床特征和实验室的全面检查，后者包括细胞化学、免疫组化、细胞遗传学和分子生物学检测等。
    目前对于MDS/MPN-U的认识很有限，需要积累更多病例，对MDS/MPN-U临床特点、治疗策略及预后因素进行更多地研究。