热议重症感染和严重腹腔感染管理

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---第八届“今日之声”重症感染高峰会报道
    11月20——23日，第八届“今日之声”重症感染高峰会先后在北京、广州、杭州和上海举行。四场会议分别由中日友好医院林江涛教授和北京协和医院杜斌教授、广州医科大学附属第一医院黎毅敏教授和[根据相关法规进行屏蔽]总医院苏磊教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院俞yun松教授和浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、复旦大学附属华山医院翁心华教授和第二军医大学长征医院陈德昌教授担任主席，意大利乌迪内圣***大学医院马泰奥。巴塞蒂（MatteoBassetti）教授和比利时根特大学医院让。德。瓦埃勒（JanDeWaele）教授分别围绕住院重症感染患者的管理以及严重腹腔感染患者碳青霉烯类的恰当应用与广大中国临床医生进行了分享和探讨，本文撷要点刊出。
    住院重症感染患者管理
    病原菌耐药迅猛蔓延
    Matteo Bassetti教授Matteo Bassetti教授指出，当前重症感染患者正处于病原菌的“完美风暴”包围之中。从1960至2000年，随着抗生素的研发，耐药也随之出现。近年，革兰阴性菌中出现的碳青霉烯酶引起了大家的重视，其中肺炎克雷伯菌碳青霉烯类酶（KPC）最初出现于美国布鲁克林，其后传播至亚太及全球，目前中国由KPC介导的碳青霉烯类耐药约占10%.
    导致碳青霉烯耐药的风险因素到底是谁？
    临床病例对照研究显示，产KPC病原菌感染患者的住院死亡率显著高于非产KPC病原菌，并且既往应用喹诺酮和广谱头孢菌素为导致KPC介导耐药的最重要危险因素。除既往抗生素暴露之外，入住重症监护室（ICU）亦为碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯杆菌产生的重要危险因素。抗生素临床应用均会筛选病原菌耐药，亦即抗生素附加损害。
    令人担忧的ESBL
    亚太地区是产ESBL革兰阴性菌的重灾区。中国2010年时产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌分别为61.3%和40.6%;印度等国家则有过之而无不及。既往多项研究表明，ICU严重感染患者的死亡率与初始治疗不充分相关，初始充分治疗可改善患者预后。初始治疗不充分指抗生素未覆盖致病菌、病原菌对抗生素耐药、剂量不充分、组织浓度不足或具有指征时未使用联合治疗。意大利一项研究表明，在产ESBL肠杆菌科细菌所致的血流感染（BSI）患者中，初始抗生素治疗不充分时死亡率接近60%,初始充分治疗可将其显著降低至18.5%;应用环丙沙星和氨基糖苷类时死亡率约为50%和25%,应用碳青霉烯类时则不足5%,提示碳青霉烯类是ESBL重症感染患者的首选药物。此外，碳青霉烯类还是产ESBL菌所致泌尿系感染、呼吸相关肺炎、菌血症和腹腔内感染的首选药物。美罗培南、亚胺培南、多利培南等碳青霉烯类可覆盖非发酵菌，但对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）无效。对二者均有效的新型碳青霉烯类药物托莫培南和阿祖培南尚未在中国上市。
    耐药病原菌管理
    抗生素耐药不可避免。恰当的初始治疗可改善感染患者的预后和健康卫生状况，不必要的抗生素应用则会导致耐药产生、不良预后增多和医疗支出增加。Matteo Bassetti教授指出，只有通过有效的抗感染药物管理方能平衡上述情况。抗生素临床管理包括两方面要点内容，其一为正确的药物、时机、剂量和疗程，其二是手卫生、脱污染和环境清洁等感染控制措施。上述两方面内容的实施有助于实质性降低院内感染发生率。
    美罗培南的独特抗菌优势
    Matteo Bassetti教授指出，碳青霉烯类药物的抗菌活性存在一定差异，美罗培南对包括铜绿假单胞菌和肠杆菌在内的革兰阴性菌具有更强的抗菌活性。分析显示，对于各种革兰阴性需氧菌以及产ESBL病原菌，美罗培南的最低抑菌浓度（MIC）均小于亚胺培南[Drugs2007,67（7）：1027].一项针对中国革兰阴性菌的分析表明，美罗培南对除鲍曼不动杆菌之外的几种革兰阴性菌均敏感，并且敏感性高于亚胺培南[中华检验医学杂志2011,34（10）：897].由于美罗培南耐受性优异并且中枢神经毒性轻微，因此其剂量可以安全用至6g/d.依据药物的药代动力学和药效学（PK/PD）特性，延长药物输注时间和增加药物剂量是优化β内酰胺类抗生素治疗的重要措施，联合这两种措施可实现对碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的优化治疗。临床研究亦已证实，无论对于所有呼吸机相关性肺炎（VAP）或铜绿假单胞菌VAP,美罗培南连续输注均可改善患者预后。在粒细胞缺乏发热患者中，延长输注疗法的治疗成功率显著高于间断输注，且退热更快，C反应蛋白水平下降更快（P值分别为0.021和0.037）。美罗培南等药物联合治疗可降低产KPC肺炎克雷伯杆菌血流感染的死亡率。Matteo Bassetti教授特别给出了ICU患者美罗培南的推荐给药方案（表1），以方便临床掌握实施。
    表1ICU患者美罗培南的推荐剂量（MatteoBassetti教授）严重腹腔感染患者碳青霉烯类的恰当应用
    腹腔感染临床特征
    Jan De Waele教授Jan De Waele教授指出，腹腔感染是ICU中脓毒症的常见来源，可显著延长住院时间，并导致休克和急性肾损伤发生率以及死亡率升高。抗生素的充分治疗是控制腹腔感染的关键因素之一，感染灶清除时间则是另一关键因素。革兰阳性和阴性菌、厌氧菌以及真菌均可在腹腔感染培养中出现，并且通常会存在多种致病菌，而这也是腹腔感染有异于其他感染之处。腹腔感染来源部位不同时致病菌亦存在差异。EPIC-Ⅱ研究显示，住院时间长短与腹腔感染致病菌种类具有相关性，铜绿假单胞菌检出率随时间延长而增加。社区感染致病菌的抗生素敏感性优于医院获得性感染。
    碳青霉烯类为腹腔感染重要治疗药物
    目前，针对革兰阴性菌的新抗生素研发处于瓶颈地位，从而进一步加剧了抗生素耐药情况。SMART研究表明，腹腔感染分离革兰阴性致病菌的抗生素耐药性持续升高，碳青霉烯类则对ESBL阳性大肠杆菌抗菌活性最强。中国数据亦显示，腹腔感染致病菌的ESBL阳性率均较高，碳青霉烯类则是对此类致病菌最具活性的药物。ESBL阳性大肠杆菌所占比例随时间推移而迅速升高，近年来已达70%以上。在美国感染学会（IDSA）腹腔感染指南中，社区获得性感染的经验性抗生素选择主要基于感染地点、当地病原学和疾病严重度，医院获得性感染则应依据多重耐药抗生素出现机率。碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的抗生素，对革兰阳性球菌、包括铜绿假单胞菌和不动杆菌在内的革兰阴性菌、厌氧菌以及放线杆菌均具有抗菌活性，因此为重要的备选药物。
    美罗培南更适用于控制腹腔感染
    美罗培南为第二代碳青霉烯类抗生素，无需与酶抑制剂合用，安全性较高。美罗培南在静脉给药结束时达到血药峰浓度（Cmax）；其Cmax与给药剂量呈线性相关，并且在相同剂量下高于亚胺培南（表2,Clin Microbiol Infect2008,Suppl1:175-80）。与亚胺培南相比，美罗培南对肠杆菌科、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的MIC均较低。抗菌药物对感染部位的渗透性是影响药效的重要因素。美罗培南具有良好的组织渗透性，0.5小时输注后1小时腹水中美罗培南浓度与血浆中相似（图），并且在常规腹腔引流量下无需增加美罗培南用量[J Chemother2010,22（2）：98-102].人体分布容积、蛋白结合率和药物清除是PK变化的决定因素。美罗培南蛋白结合率仅为2%,因此受相关因素影响甚微。美罗培南为时间依赖性抗生素，发挥杀菌活性需一定药物浓度并维持较长时间。抗菌药物超MIC时间（T>MIC）能够较好预测美罗培南的临床疗效。依据PK/PD可优化美罗培南给药方案，增加给药剂量、缩短给药间隔和延长输注时间为提高T>MIC的3种有效策略。与间断静脉输注相比，多项临床试验显示美罗培南连续输注可升高血药浓度，并改善临床疗效。