急性呼吸窘迫综合征非机械通气治疗新进展

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    文章作者：刘军 邹桂娟 李维勤
    急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,**S）是严重威胁患者生命的常见临床危重病，过度失调的肺部免疫炎症反应是其主要的发病机制，临床上表现为顽固性低氧血症和难治性呼吸衰竭。
    目前认为，**S呈现正常肺组织--失控的肺组织炎症反应--肺微血管内皮--肺泡上皮屏障严重破坏--通透性肺水肿--难治性呼吸衰竭的病理生理发展过程。
    近十余年来，随着机械通气等器官功能支持治疗技术的进步，**S预后已得到明显改善。然而，在**S机械通气治疗取得重大进展的同时，其药物治疗前景却不乐观，即使在**S肺保护性通气时代，**S患者住院病死率仍高达回顾近期**S非机械通气治疗的研究发现，进一步阐明**S的发病机制和病理生理学，寻找新的药物治疗靶点，将可能成为治疗**S的新方向。
    1 炎症和免疫调控治疗
    目前认为过度失调的肺部免疫炎症反应为**S的主要发病机制。动物实验中已证实细胞因子拮抗剂等抗炎治疗可减轻肺部炎症反应，改善患者生存率，然而，Ⅱ期或Ⅲ期临床试验却无一例外以失败告终。
    因此，从**S发病机制进行研究，在新的领域探索能有效治疗**S的药物，显得极为重要和迫切。
    1.1 促炎症消退介质
    炎症反应是一个从启动、激活到消退的程序化过程。最新研究显示，失控的炎症反应可能是炎症消退机制异常所致。
    炎症消退是一个由多种细胞参与，由抗炎、促炎症消退介质控制的主动化、程序化过程。目前，内源性促炎症消退介质，包括脂氧素、消退素和保护素等，都发挥着促炎症消退作用，有研究显示，促炎症消退介质异常介导了流感病毒感染诱发肺中性粒细胞炎症反应亢进，但其在**S中的作用尚不清楚。
    然而，外源性补充促炎症消退介质15-epi-氧脂素A4却可通过促进肺部炎症消退和中性粒细胞凋亡而明显减轻小鼠的肺损伤。
    促炎症消退介质消退素D1对肺损伤小鼠也有类似的肺保护效应I若深入研究**S炎症消退机制，将既往单纯的“抗炎”观念转变为“抗炎”与“促炎症消退”相结合，将有望打破目前**S药物治疗的困境，开拓**S临床治疗新思路。
    1.2 激素
    激素具有广谱的抗炎效应，然而**S患者的激素治疗效果并未明确。一项Meta分析显示，**S开始发病的前14d开始小剂量糖皮质激素治疗并延长使用时间能够减少机械通气和重症监护病房（intensivecareunit,ICU）住院时间，并可能降低患者病死率。
    另一项临床研究观察到，**S起病14d后，与对照组相比，应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗7d的**S患者60d和180d病死率增加，且增加了无机械通气时间、无休克时间以改善氧和和呼吸系统顺应性，但不增加感染发生率目前观点是激素在**S中的应用时机应选择在发病早期（14d以内），应用小、中等剂量甲基强的松龙<2mg.kg-1.d-1）静脉注射，3--4周逐渐减量，并不推荐**S发病14d以后应用，因为会增加病死率。
    1.3 他汀类
    他汀类药物除了具调脂效应外，还具有抗炎、改善肺泡上皮细胞及肺血管内皮细胞功能及降低肺泡毛细血管膜通透性等多向性效应，可针对**S多个发病环节发挥效应。
    一项回顾性调查研究发现，院外应用他汀类药物可明显降低ICU患者**S发病风险（OR值：0.60;95%CI:0.36--0.99）。
    Craig等进行的一项随机双盲安慰剂对照临床研究（HARP研究）证实，**S患者口服西立伐他汀14d（80mg/d）至停用机械通气，可改善患者氧和、呼吸力学，并改善其他器官功能，降低血浆IL-8水平，但不降低病死率。
    另有研究显示，辛伐他汀能减少吸入脂多糖的健康志愿者肺中性粒细胞浸润，降低肺肿瘤坏死因子a（tumor necrosis factor-a,TNF-a）和C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）水平，抑制核转录因子kB（nuclearfactorkB,NF-kB）活化。
    然而，一项回顾性队列研究显示他汀类药物不改善**S患者预后。前期的临床研究提示他汀类药物对**S可能具良好的有益效应，但需要大规模多中心随机对照盲法研究加以证实。
    2 凝血与抗凝治疗
    **S存在凝血系统的激活和纤溶功能紊乱，活化蛋白C可抑制凝血因子Va、Ⅷa活性，具有抗凝和抗炎效应。Maniatis等应用呼吸机相关肺损伤小鼠模型，观察到吸入重组人活化蛋白C（12.5mgx4次）能减轻改善内皮屏障功能，减轻肺局部炎症反应和低氧血症，发挥肺保护效应。
    另有研究发现，活化蛋白C可减轻呼吸机相关肺损伤小鼠肺毛细血管渗漏，改善血管通透性提示抗凝治疗有可能是**S治疗的潜在靶点，但这需要临床研究来验证。
    3 肺水肿及相关治疗
    3.1 限制性液体管理
    高通透性肺水肿是**S的病理生理特征，肺水肿程度与**S预后呈正相关，积极的液体管理对改善**S患者肺水肿具有重要的临床意义。
    临床常用的液体管理策略有非限制性液体管理与限制性液体管理，前者侧重优化组织灌注，后者重点在减轻肺水肿。
    **S研究网络的一项随机临床研究表明，与非限制性液体管理相比，限制性液体管理组能改善氧和，缩短机械通气时间和ICU住院时间，也不增加休克发生率和使用透析治疗率，但对60d病死率无影响。最近一项多中心回顾性队列研究显示，**S患儿病程1--3d净液体平衡增加者机械通气时间明显延长，提示限制性液体管理对**S患儿同样有益。
    需要注意的是，减轻肺水肿的同时可能会导致有效循环血量下降，器官灌注不足。因此**S患者的液体管理必须考虑二者的平衡。在维持循环稳定，保证器官灌注的前提下，限制性液体管理是积极有利的。
    对于**S液体种类的选择尚存在争议。一项纳入7000例入住ICU危重患者（CHEST）的前瞻性多中心随机对照盲法研究显示，与生理盐水治疗组相比，羟乙基淀粉治疗组肾损伤发生率升高（34.6%vs.38.0%,P=0.005），需要肾脏替代治疗增加（5.8%vs.7.0%;RR:1.21;95%CI:1.00--1.45;P=0.04），羟乙基淀粉组不良反应事件明显升高（2.8%vs.5.3%,P<0.001），但两组病死率无明显差异例。
    另一项双盲、多中心、随机对照试验比较羟乙基淀粉溶液与醋酸林格液在脓毒症患者液体复苏效果，同样发现羟乙基淀粉瘠液与脓毒症患者90d病死率和需要肾脏替代治疗的肾损害增加相关，严重出血等不良事件也升高。
    针对类似人群的Meta分析结果进一步支持上述结论。提示**S患者液体治疗中慎用羟乙基淀粉，但这需要设计良好的直接比较**S患者应用晶体、胶体（天然、人工）治疗的临床研究加以证实。
    3.2 β2受体激动剂
    β2受体激动剂可增强肺泡上皮细胞Na+通道和Na+-K+-ATP酶活性，有可能促进肺水清除。最近一项纳入282例**S患者的多中心随机对照临床研究显示，雾化吸入沙丁胺醇（5mg,每4小时一次x10d）对机械通气时间、住院病死率均无影响，提示沙丁胺醇雾化吸入不能改善**S临床病程。
    另一项纳入326例**S患者的多中心随机对照临床研究也发现，静脉注射沙丁胺醇增加**S患者28d病死率（34%vs.23%;RR:1.47;95%CI:1.03--2.08;P=0.03），该试验被迫提前终止例。上述研究不支持**S患者常规应用β2受体激动剂治疗。
    最近一项多中心观察性研究对314例ICU住院患者分析后发现，口服β受体阻滞剂可降低住院病死率和1年病死率，且研究在去除偏倚后，发现口服β受体阻滞剂的急性呼吸衰竭患者生存率也明显改善，且β受体阻滞剂的院前应用降低ICU患者1年病死率，提示β受体阻滞剂有预防急性呼吸衰竭发生的可能性。因此，探寻β受体阻滞剂在**S中的防止作用可能是一个重要的研究方向。
    4 肌松剂
    **S机械通气治疗患者往往应用镇静剂及肌松剂，而**S患者是否应应用肌松剂仍存在争议。加拿大一项早期**S的临床研究（ACURASYS研究）发现，肌松剂阿曲库铵治疗2d明显降低校正后的90d的病死率，缩短了机械通气时间及ICU入住时间，减少了功能衰竭器官的数目。其主要作用机制可能与减轻呼吸机相关性肺损伤、抗炎及改善通气血流比值有关。
    一项Meta分析结果也显示短期输注阿曲库铵降低**S患者住院病死率RR:0.72;95%CI:0.58-O.91;P=0.005）。研究结果有待更多的RCT重复验证，而目前建议有选择地对部分严重的早期**S患者，采用ACURASYS研究方案进行肌松药治疗。
    5 营养支持治疗
    重症患者只要肠道功能正常，尽可能利用胃肠道给予营养支持，但对于早期是否足量还是低热量肠内营养支持存在争议。
    有**S研究网络（**Snet）开展的一项多中心随机对照研究（EDEN研究）显示，与足量喂养相比，肠内低热量喂养不增加非机械通气天数，不降低60d病死率，感染并发症亦无差异，但足量喂养组呕吐发生率、胃残留量、血糖水平及胰岛素用量明显增加。
    提示**S患者低热量喂养临床受益不明显，但可减少胃肠道不耐受。EDEN研究随访1年发现，两组患者病死率及其他次要终点没有差异。
    近期的多项研究及Meta分析显示，橄榄油、含有w-3脂肪酸的鱼油、亚麻酸和氧化剂均不能缩短重症患者的机械通气时间，也不能改善患者的预后，甚至增加病死率。
    6 细胞修复治疗
    肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的损伤是**S主要的病理改变。机体主要依靠Ⅱ型肺泡上皮细胞修复损伤的肺泡上皮和毛细血管内皮细胞，但发生**S时Ⅱ肺泡上皮细胞亦严重受损，加之炎症反应的干扰，使得**S自身修复过程较困难而缓慢，以致直接影响患者的转归及预后。
    因此，如能加速或促进受损肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞修复，则有可能改善**S病程、转归及预后。
    随着干细胞工程学的发展，间充质干细胞（MSC）作为一种理想的组织修复来源，具有低免疫原性、免疫调节及抗炎作用，在**S治疗中受到越来越多关注。促进损伤肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的有效修复可能是**S治疗的关键和希望。
    干细胞治疗肺损伤的动物实验研究取得了令人振奋的结果。千细胞肺泡内滴注明显减轻了脂多糖诱导的肺损伤，改善生存率。
    静脉注射过表达血管生成素-1的间充质干细胞明显减轻脂多糖诱导肺损伤小鼠肺部炎症反应，改善肺泡毛细血管膜通透性。同种异体人MSC明显减轻大肠埃希菌内毒素诱导的离体灌注肺损伤。
    研究证实，人肺也存在干细胞，肺内源性干细胞在肺组织修复治疗中可能发挥重要作用。鉴于临床研究已证实干细胞治疗肺部炎症性疾病的安全性，利用干细胞进行**S损伤修复临床研究将是重要方向。
    目前已对干细胞治疗炎症和损伤的机制做了很多研究，主要机制包括与宿主炎症和免疫细胞相互作用调节炎症反应，自身及诱导宿主其他细胞产生组织修复的上皮生长因子，其迁移到损伤部位后整合到宿主的组织参与组织修复并不是主要作用机制，因为只有大约1%的干细胞可以整合到宿主的损伤部位。
    基于MSC强大的组织修复和免疫调控作用，并结合临床前期研究结果，有理由相信MSC将成为**S细胞治疗的有力工具，并有望进一步降低**S患者的病死率，但其仍有待于临床研究的证实。
    总之，随着对**S发病机制和病理生理研究的深入，积极寻找新的治疗靶点，同时充分整合现有的有效治疗策略，对**S从整体上进行诊治，将可能从根本上改善**S预后。