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[专业资源] [ENDO2015]专家讲座集锦

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发表于 2015-3-29 15:19 | 显示全部楼层 |阅读模式

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    编前语:2015年美国内分泌学会年会(ENDO2015)于3月5日——8日在圣地亚哥举办。来自世界各地的多位内分泌专家就内分泌疾病的研究热点和前沿领域进行总结和报告,以下是三位专家的讲座精华,希望对您的临床或基础研究工作有所启发。
    巨人症历史回顾
    在ENDO2015内分泌历史专题讲座中,英国巴茨和伦敦医学院Marta Korbonitz教授做了题为“巨人症历史回顾”的精彩演讲。通过结合神话及艺术作品中的人物,她生动全面地阐述了巨人症的历史、定义、诊断以及遗传学机制。
    巨人症是一种古老且罕见的疾病,目前发现的最原始、最完整的巨人骨骼长约202cm,据推测属于公元3世纪的古罗马人。1567年,荷兰医生Johannes Wier第一次对巨人症进行了描述。在历史上,关于脑垂体增大、巨人症和肢端肥大症之间的关系曾争论不休。目前巨人症的定义为:儿童期生长速度过快,并伴有胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及OGTT指标异常;患者身高超过同龄人平均身高3个标准差(SD)以上,或超过父母身高中值2SD.某些巨人症患者生长激素正常,而IGF-1水平升高。身高过高的原因有很多,鉴别诊断包括马凡综合征、脆性X综合征、性腺功能减退、血色病等。
    关于巨人症的遗传学研究有很多,目前发现某些基因与生长激素和/或IFG-1过多相关。例如,芳基烃交互蛋白质(AIP)基因突变可引发脑垂体肿瘤增长,从而导致巨人症风险升高,著名的“北爱尔兰巨人”即存在AIP基因突变。近日,Trivellin等在《新英格兰医学杂志》上发表了其最新研究成果:染色体Xq26微重复和GPR101基因突变可导致巨人症和肢端肥大症。Vasques研究发现,C型利钠肽(CNP)2q37/利钠肽受体2(NPR2)信号转导通路在软骨发育中具有重要作用。CNP2q37过度表达或NPR2突变与身高过高及第一脚趾增大相关。要想进一步揭开巨人症之谜,还需要更多更深入的研究。
    甲状腺激素信号转导新探索
    美国波士顿Beth Israel Deaconess医学中心Anthony Neil Hollenberg教授在本届ENDO2015会议上作了题为“甲状腺激素信号转导新探索”的演讲,报告了该领域的最新进展和研究方向。
    甲状腺激素在生长、发育和能量代谢方面具有重要作用。然而,目前临床常用指标并不能很好地解释甲状腺激素的作用,例如促甲状腺激素(TSH)、T3或T4水平相似的患者可能具有完全不同的临床症状。因此,有必要探索甲状腺激素在靶组织细胞中的信号转导,从而了解不同细胞是如何对甲状腺激素做出应答的。
    现已发现,靶细胞内T3浓度决定了甲状腺激素的作用。甲状腺激素受体(TR)属于核受体超家族,在各组织器官广泛分布,但不同亚型在不同组织中表达情况有所不同。TR在细胞核内以二聚体形式存在并与甲状腺激素反应元件结合,当T3与TR结合后,TR解聚并与维甲酸X受体(RXR)结合成异二聚体。
    在维甲酸信号转导的调控网络中,共抑制物(CoR)和共激活物(CoA)起重大作用。其中,核受体共抑制物(NCoR1)和维甲酸、甲状腺素受体沉默调节子(SMRT)是重要的CoR蛋白组分。研究人员发现,NCoR1可调节肝脏中TR的作用,并介导T3的敏感性。NCoR1通过TR调节胆汁酸的合成及其疏水性,从而减少胆固醇吸收。目前已知SMART可与NoCR1共同调节肝脏中的脂代谢,其分布具有组织特异性,在心脏、肌肉、皮质等分布较多,但其具体作用尚不十分明确。
    通过应用新的小鼠模型和代谢物谱,研究者可从新的视角来探索甲状腺激素信号转导机制。
    年度学术热点——核受体
    美国密歇根大学医学院Diane M. Robins教授在本届ENDO2015会议上作了题为“年度学术热点——核受体”的演讲,总结了最近一年中核受体领域所取得的重大研究进展。
    Umetani等研究发现,同一种核受体与不同配体结合后可能产生完全相反的效应。例如雌激素受体(ERα),当其与雌激素E2结合时发挥抗动脉粥样硬化作用,与胆固醇代谢产物27-羟基胆固醇(27-HC)结合时则发挥促动脉粥样硬化作用。McKeown等研究发现,复杂的基因调节网络需要转录因子与不同的DNA序列相结合,而当转录因子家族进化出新的DNA特异性时,一种新的基因调节模式也随之诞生。Nagarajan等研究发现,雌激素依赖性增强子活化和基因转录需要溴结构域蛋白4(BRD4)的参与,提示BRD4是调节ERα作用的关键因子,并因此成为潜在的治疗靶点。Fang等研究发现,基因转录存在着复杂的“生理周期”,基因表达具有多时相性,而生理节律增强子在其中起着重要调控作用。Venkatesh等研究发现,肠道共生细菌代谢物通过异生物质代谢核受体PXR和Toll样受体4来调节胃肠道屏障功能。Palumbo-Zerr等研究发现,孤儿核受体NR4A1在转化生长因子(TGF-β)信号转导和纤维化中起调节作用,这也是将NR4A1作为纤维化疾病治疗靶点的首个证据。Suh等研究发现,小肠FXR受体激动可促进脂肪组织棕色化,进而改善肥胖和胰岛素抵抗,这为治疗肥胖及代谢综合征提供了新的思路。
    总之,核受体是本届ENDO会议的热点话题,涉及内容广泛。在未来几年,核受体将仍为研究人员关注的重点。

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