维持性血液透析患者贫血治疗中值得关注的问题

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    文章作者：林洪丽 王静
    贫血是维持性血液透析患者的重要临床表现，是合并心血管并发症的***危险因素。贫血通过组织缺血、缺氧、心输出量下降及神经体液等机制加重透析患者残肾功能损伤及充血性心力衰竭的发生和发展，导致儿童患者生长发育迟缓和智能减退。
    对血液透析患者随访发现，血红蛋白（hemoglobin,Hb）每降低10g/L,左心室肥大（LVH）风险增高42%,充血性心力衰竭（CHF）风险增高18%,死亡风险增高14%.
    DOPPS（透析预后与实践方式）研究结果证实，Hb每增高10g/L,维持性血液透析患者的死亡风险可降低6%,而住院风险降低4%.
    血液透析患者的贫血治疗引起了越来越多学者的重视，由于有效治疗贫血是改善患者长期存活质量的重要组成部分，多个国家或地区及国际组织发布了有关肾性贫血治疗的专家共识或临床指南，对贫血的评估和管理提出了许多有益的建议。
    WHO（世界卫生组织）制定的贫血诊断标准为：成人女性Hb<120g/L,成人男性Hb<130g/L.但应考虑患者年龄、种族、居住地的海拔高度和生理需求对Hb的影响。
    而血液透析患者的肾性贫血除了Hb已达到上述诊断标准外，患者明确诊断为终末期肾病，接受血液透析治疗，并能够除外肾脏疾病以外因素所致贫血。
    血液透析患者合并贫血的主要原因是肾脏产生**不足，其它相关的可能因素有：缺铁、反复抽取化验用血、透析器和管道中滞留血液、消化道出血、严重甲状旁腺功能尤进、急慢性炎症、血液透析持续微炎症状态、铝中毒、叶酸缺乏、尿毒症毒素致红细胞寿命缩短等。血液透析患者的贫血诊断及治疗应综合考虑多方面因素。
    一、血液透析患者贫血治疗的靶目标值
    根据不同的种族人群特点及循证医学依据，各国指南制定的Hb靶目标值不同，但目前共识多推荐Hb靶目标值达110——130g/L为理想范围。
    中国的专家共识建议Hb>110g/L（Hct>33%），但不推荐Hb>130g/L;肾脏疾病患者生存质量（K/DOQI）指南和EBPG（欧洲最佳实践）指南建议**（EPO）治疗肾性贫血的靶目标值为Hb110?120g/L,建议Hb不超过130g/L;改善全球肾脏病预后（KPIGO）指南为Hb>110g/L,不建议维持Hb水平超过115g/L,最高不能超过130g/L.
    按以上标准“中国国家肾脏数据系统（CNRPS）2012年统计目前透析患者中Hb达标率仅为30.2%,远远低于美国（达标比率约为69%），可能与经济水平及医疗补偿制度有关。
    纠正贫血的靶目标值应依据患者年龄、透析方式、透析时间、促红细胞生成**素（ESA）治疗时间长短、生理需求以及是否并发其他心血管疾病等状况进行个体化调整，糖尿病特别是并发外周血管病变的患者，需在监测下谨慎增加Hb水平至120g/L.
    虽然已有研究证明Hb高的透析患者的各种生理指标，如氧利用、肌肉力度及功能、认知能力、脑生理功能、心功能、性功能及生活质量均明显改善；但Hb达到120——160g/L明显增加了血液透析患者内瘘栓塞、高血压及心血管事件的发生机率，Hb靶目标过高对于改善血液透析患者的长期生存并不合适。
    二、Hb波动幅度对血液透析患者死亡率的影响
    Hb变异性是指使用ESA脉冲式治疗时，Hb水平在靶目标水平上下波动现象。研究发现Hb波动是慢性肾脏病（CKP）5期血液透析患者病死率的***预测因素，Hb平稳达标比单纯达到靶目标值更关键。
    2012年KDIGO指南和2013年中国专家共识均支持初始治疗Hb增长速度应控制在每月10-20g/L范围内稳定提高，4个月达到Hb靶目标值。
    有研究者对34963例血液透析患者进行回顾性统计存活分析显示：Hb的剩佘标准差每增高10g/L与死亡风险升高33%有关，即Hb变异性较大与死亡率较高***相关。
    另有对152846名血液透析患者进行回顾性分析，Hb水平稳定在110-125g/L的透析患者死亡风险最低，无论Hb在更高或更低水平波动，都与死亡风险增加相关，而Hb<110g/L患者死亡风险最高。
    为防止Hb大幅度波动，血液透析患者应个体化纠正贫血治疗，在ESA治疗期间应定期检测Hb水平：诱导治疗阶段应每2——4周检测1次Hb水平；维持治疗阶段应每1——2月检测1次Hb水平。
    推荐在ESA治疗4周后再调整剂量，ESA剂量调整的最小间隔时间为2周。如果在任意2周内血红蛋白水平升高超过10g/L,应将剂量降低约25%.
    三、ESA剂量对血液透析患者死亡率的影响
    ESA用药剂量应根据患者的Hb水平、Hb变化速度、临床情况、ESA类型以及给药途径等多种因素调整。虽然应用ESA明显纠正血液透析患者的贫血状态，但达到靶目标值的ESA剂量与血液透析预后相关。
    对154例血液透析患者进行6年随访的随机对照研究，结果证实平均ESA剂量增加是HD患者死亡率增加的***危险因素。
    对12733名接受ESA治疗的血液透析患者进行回顾性队列研究，结果发现大剂量ESA导致患者死亡率增加（包括全因死亡率和心血管死亡率）。
    30%——50%血液透析患者接受ESA治疗（尤其前3个月）可出现血压增高甚至高血压危象，而发生率与ESA剂量正相关。
    因此美国食品和药物管理局建议达到治疗目的前提下尽量减少ESA剂量，医师应给予患者个体化的治疗，尽可能用最小剂量的ESA降低肾性贫血患者的输血风险，以减少心血管不良事件的发生，改善血液透析患者的长期预后。
    四、血液透析患者对ESA治疗的反应低下（ESA抵抗）血液透析患者ESA治疗的反应低下较为常见，2012年KDIGO指南定义初始ESA反应低下（根据体重计算的合适剂量治疗1个月后，Hb浓度与基线相比未增加）和获得性ESA反应低下（稳定剂量ESA治疗后，为维持血红蛋白稳定需要2次增加ESA剂量，且剂量增加超过稳定剂量的50%）。
    分析澳大利亚透析登记中心2005-2008年932例维持性血液透析患者死亡率的相关因素，结果显示Hb变异性与死亡风险增加相关（HR=2.38,95%CI1.20——4.71），当调整年龄、ESA反应等参数后，低敏感组死亡风险明显增加（HR=5.97,95%CI2.70-13.21），血液透析患者死亡率风险最低是Hb稳定在100——120g/L,且ESA剂量<16000u/周。
    ESA抵抗最常见的原因是铁缺乏，其他原因包括：慢性感染或炎症（如透析通路相关的感染）、慢性失血、甲状旁腺功能尤进、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、维生素缺乏、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、营养不良、溶血、透析不充分、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂药物、免疫抑制剂、脾功能尤进、ESA抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血等。
    ESA抵抗处理：（1）评估患者ESA抵抗类型，针对ESA抵抗的特定原因进行治疗。（2）对纠正原发病因后仍存在ESA治疗抵抗的患者，建议釆用个体化方案进行治疗，并评估Hb下降、继续ESA治疗和输血治疗的风险。（3）对初始和获得性治疗反应低下患者，最大剂量不应高于初始剂量（基于体质量计算）4倍。K/DOQI指南建议对于ESA不敏感的患者必要时请血液科医师会诊。
    五、血液透析患者铁剂的补充
    铁是血红蛋白合成过程中所必需的原料之一，与非血液透析患者相比，血液透析患者接受ESA治疗需要更大剂量的铁剂。
    25%——37.5%血液透析患者存在铁缺乏，透析患者铁缺乏原因：透析器和透析管道残留血液，临床检验频繁釆血，饮食中含铁量少及吸收降低，服用碳酸钙、制酸剂影响铁的吸收；酸中毒导致铁转运功能低下等因素也增加了对铁的需要量。对血液透析患者应常规评估铁状态，定期行便隐血检查等，寻找导致铁缺乏的原因，并根据铁储备状态补充相应铁剂。
    铁代谢指标的监测频次为：ESA诱导治疗阶段以及维持治疗阶段贫血加重时每月1次；稳定治疗期间或未用ESA治疗的血液透析患者，至少每3个月1次。
    同时综合患者的临床状态（如有无出血、炎性反应等）、Hb水平、ESA使用情况等对患者的铁状态进行合理评估，以指导进一步治疗。
    血液透析患者补充铁剂可选用口服及静脉两种方式，虽然指南提出血液透析患者试用口服补铁治疗的方案目前是可接受的，但国内外指南均推荐静脉补铁是血液透析患者最佳的补铁途径。
    静脉补铁可节省ESA用量、增加（或许有***作用）ESA效应，满足目标Hb的要求。2012年KDIGO指南：无论是否应用ESA治疗，推荐在转铁蛋白饱和度（transferrinsaturation,TSAT）≤30%且铁蛋白≤500ug/L的情况下静脉补铁治疗。
    补铁注意事项：（1）静脉铁剂初始治疗需要做过敏试验，输注60min内严密监护患者，需配有复苏设备及药物，有受过专业培训的医护人员对其严重不良反应进行评估。（2）有全身活动性感染时，禁用静脉铁剂治疗。
    若患者TSAT<20%和/或血清铁蛋白<100pg/L,需静脉补铁100-125mg/周，连续8-10周，复查如TSAT<20%或/和血清铁蛋白仍然<100^g/L,建议上述剂量继续1个疗程；若患者TSAT≥20%,血清铁蛋白水平彡100^g/L,可静脉补铁25-125mg/周，12周内铁剂补充总量达到250——1000mg;若血清铁蛋白>500pg/L,补充静脉铁剂前应评估ESA反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况，此时不推荐常规使用静脉铁剂。
    静脉注射铁剂是血液透析患者贫血治疗的首选途径，但过量使用有严重的不良后果，如可能加重氧化应激、炎症、内皮功能障碍、心血管疾病和免疫缺陷，以及可能增加微生物感染的风险。其不良后果主要由铁催化产生的活性氧，以及由此产生的细胞损伤和功能障碍所介导。
    目前尚没有公认的界定铁过量的指标，如果TSAT>50%或/和铁蛋白>800pg/L,应停用静脉铁剂3个月，复查铁代谢指标。
    总之，贫血是维持性血液透析患者预后不良的***危险因素，我国血液透析患者Hb达标率低，生活质量及预后差，要重视早期干预透析患者的贫血状态。
    血液透析贫血患者应提高监测频率、联合应用ESA及静脉铁剂纠正贫血的治疗策略。血液透析患者抗贫血治疗的最佳目标不仅要Hb平稳达到指南推荐的目标水平，更要使Hb水平成功地稳定在目标范围之内。