含钙磷结合剂与血管钙化的防止

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    广东省人民医院肾内科暨血液净化中心 徐丽霞 梁馨 苓史伟血管钙化是终末期肾脏病（ESRD）患者的严重并发症，也是导致其心血管疾病高发病率和高死亡率的主要原因之一。而透析患者的高磷血症是血管钙化的一项***危险因素，控制血清磷水平可以减少血管钙化发生，降低心血管疾病死亡率。
    既往认为，血管钙化是机体钙磷代谢失衡所致的钙盐沉积于组织间的被动过程。但研究发现，血管钙化中，高磷才是启动因子，它不仅能够**血管平滑肌细胞转分化为成骨/软骨样细胞，分泌胶原及非胶原基质蛋白，而且可以诱导这类细胞凋亡，释放基质囊泡和凋亡小体，形成钙化巢，启动钙化。血的钙磷乘积增高，或医源性钙负荷增高则加速了这一过程。因此，透析患者控制血清钙磷水平达标非常重要。
    磷结合剂是治疗高磷血症的重要手段
    我国的多中心调查显示，透析患者血磷达标率约为38.5%,血钙达标率为39.6%.因此，透析患者血磷的控制并不理想。
    高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、充分透析、使用磷结合剂等。由于营养需求，饮食限磷不易实现且临床依从性差。而目前每周3次、每次4h的透析治疗只能清除约60%——70%的磷，因此，磷结合剂的使用是治疗高磷血症的重要手段之一。
    研究发现，与不使用磷结合剂的患者相比，无论使用何种磷结合剂均能够降低患者的死亡率（下图）。
    含钙磷结合剂的特点
    在上世纪80年代，钙盐是使用广泛且耐受性好的肠道磷结合剂，包括醋酸钙、碳酸钙和枸橼酸钙，后者因促进肠道铝吸收，在透析患者中较少使用。醋酸钙、碳酸钙及醋酸钙/碳酸镁复合物都是通过与磷在肠道形成不溶性复合物而减少磷的吸收来降低血磷；醋酸钙的磷结合能力是碳酸钙的2倍，且高钙的发生风险比碳酸钙低。
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    研究证实，无论哪种含钙磷结合剂，均能有效降低血磷（上表）。欧洲一项研究显示，碳酸钙降低血磷的效果与碳酸镧相似，治疗5周后，碳酸钙组血磷达标率甚至略高于碳酸镧组。
    另外一项醋酸钙与安慰剂对照的研究显示，经醋酸钙治疗两周后，CKD4——5期非透析患者的血磷明显下降至达标，且疗效持续直至观察结束；在此期间，患者的全段甲状旁腺激素（iPTH）亦能够保持在较为理想的水平。
    一项醋酸钙/碳酸镁复合制剂与盐酸司维拉姆的随机对照研究（CALMAG研究）显示，钙剂较司维拉姆能有效降低透析患者血磷，且不增加高钙、高镁风险，并可以维持更为理想的血iPTH水平，究其原因可能是复合制剂能够调节患者血清成纤维细胞成长因子23（FGF23）水平在正常范围。
    两项荟萃分析均表明，与其他磷结合剂相比，含钙磷结合剂的降磷效果相似；与司维拉姆相比，含钙磷结合剂在降低全因死亡率、住院率、钙磷乘积方面没有显著性差异。
    另外，也有研究显示，含钙磷结合剂和司维拉姆对心血管相关死亡和总死亡率的影响没有差异，仅在亚组分析中发现，司维拉姆可降低年龄大于65岁患者的死亡风险。
    含钙磷结合剂的局限性
    正常人体为维持钙平衡，每日摄入钙约2000mg,但在CKD3——5期患者，这一摄入量则会明显造成正钙平衡。钙浓度增高，一方面反馈抑制活性维生素D及甲状旁腺素水平，引起无动力骨病；另一方面，过高的钙会引起异位钙化，因此美国肾脏病与透析患者生存质量实践指南（KDOQI）建议，CKD患者每日摄入钙不超过1500mg;对于已经存在低动力骨病、血管钙化的患者，应避免使用含钙磷结合剂。
    很多研究均发现，含钙磷结合剂能够增加患者血钙水平，尤其是在患者不能按医嘱正确服用药物时，不仅不能有效降磷，反而明显升高血钙水平。透析预后与实践模式（DOPPS）研究显示，透析患者高钙与总死亡率及心血管相关死亡率相关。因此，在使用含钙磷结合剂时，需要注意由于高钙、高磷导致的血管钙化问题。
    研究表明，伴冠状动脉钙化的血液透析患者从含钙磷结合剂中摄入的钙是无冠脉钙化者的2倍。一项观察新入组透析患者血管钙化进展速度的研究显示，当患者平均血钙浓度大于9.5mg/dl时，予以含钙磷结合剂，则其冠状动脉和主动脉钙化进展加快。
    在另一项评价血管钙化的研究中，200例透析患者被随机分配给予含钙磷结合剂或盐酸司维拉姆治疗50周，结果显示，含钙磷结合剂治疗组冠状动脉与主动脉的钙化评分显著增高。
    但醋酸钙/司维拉姆评估研究2（CARE-2）发现，与盐酸司维拉姆相比，在低密度脂蛋白控制匹配的情况下，使用醋酸钙治疗透析患者高磷血症12个月，并没有增加患者冠脉钙化评分。
    含钙磷结合剂的使用现状
    尽管含钙磷结合剂具增加血管钙化的风险，但即使是在发达国家，使用含钙磷结合剂的患者也约达31.2%——56%,这与含钙磷结合剂有效、廉价的特点有极大关系。
    2004年的一项研究估计，在美国，每年仅花费于司维拉姆治疗的费用就将近7亿8千万美元。碳酸镧也同样由于价格昂贵，很难让绝大多数患者坚持使用。
    从医疗成本来讲，与昂贵的司维拉姆、碳酸镧相比，含钙磷结合剂仍然可以作为首选的降磷药物，但需要严密监测使用过程中的钙磷水平。针对我国目前的医疗现状，对于低钙伴高磷血症的患者，首先使用含钙的磷结合剂，还可以纠正低钙血症。
    而对于血钙正常伴高磷血症的患者，我国学者探索了生理钙透析联合碳酸钙控制维持性血液透析患者高磷血症的方法，结果发现，这种治疗组合并不增加患者高钙的风险，且能够降低血磷，可能是对不能承受不含钙、铝磷结合剂患者的另外一种优化选择。
    血液透析患者的血管钙化是个复杂的过程，与多种因素有关，除了钙磷、甲状旁腺素外，还与患者原发病、营养状态等相关，且目前尚缺乏足够的证据证明不含钙的磷结合剂能够改善患者长期预后，临床医师仍可根据患者情况，采取综合措施对血磷进行干预。在应用含钙磷结合剂时，应加强监测，避免发生医源性高钙，加速患者血管钙化。