黄一宁：颈动脉斑块的识别与处理

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    颈动脉斑块的出现是颈动脉粥样硬化过程中常见的病理现象，与缺血性脑血管病的发生密切相关。尸解研究证实，在颈动脉粥样硬化的基础上，易损斑块不可预测地突然破损、血小板激活、血栓形成是缺血性脑血管病重要的发病机制。正确地识别颈动脉斑块及对其进行恰当处理是降低患者脑血管疾病发生及改善患者预后的关键。
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    一、易损斑块的概念
    2003年，国际上达成共识，即统一用“易损斑块”来定义所有具有破裂倾向、易于发生血栓形成和（或）进展迅速的危险斑块。研究表明，除冠心病外，易损斑块的突然破裂同样是导致颈动脉中等程度狭窄血管闭塞，继而出现缺血性脑血管病事件的主要原因。这使得学者们将目光从“颈动脉狭窄造成缺血性脑血管病的发生”转移至“颈动脉斑块的易损性导致缺血性脑血管病”,并着手于颈动脉斑块形态学和功能学的研究。目前易损斑块已成为缺血性脑血管病危险性评价的热点。
    二、易损斑块的组织病理学诊断标准
    判断斑块易损性的标准主要包括纤维帽的薄厚、脂质核心的大小、斑块内出血（IPH）的有无。2003年达成的国际共识也明确指出了易损斑块的组织病理学诊断标准：①存在活动性炎性反应，大量单核-巨噬细胞浸润；②薄的纤维帽（<100μm）下有大的脂质核心，占斑块体积40%以上；③内皮脱失致血小板聚集或纤维蛋白沉积；④斑块表面纤维帽破裂及随后的血栓形成；⑤斑块引起严重的血管狭窄。此外，动脉狭窄的血流剪切应力可增加管腔栓塞和突然闭塞的风险，因此，不论是否引起缺血症状，动脉狭窄部的斑块也可能是易损斑块。
    总而言之，薄的纤维帽、大的脂质核心、IPH是最具代表性的易损斑块特征。
    三、易损斑块的病理生理学及发病机制
    目前对易损斑块发病机制的研究主要集中在炎性反应、细胞外基质（ECM）降解、新生血管学说3个方面。
    炎性反应机制  炎性反应是动脉粥样斑块破裂的关键因素。在动脉粥样硬化形成的早期，白细胞黏附于血管内皮细胞，并迁入内皮下摄取脂质转化为泡沫细胞。中性粒细胞在炎性反应部位的聚集是一个复杂的病理生理过程，每个阶段均有相关炎性介质的参与。炎性细胞及炎性因子对斑块脂质核心的扩大、纤维组织完整性的破坏及ECM的降解均有明显影响。免疫机制是促进斑块易损的另一方面原因。易损斑块纤维帽破裂的特点是有多种免疫性细胞浸润，如单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞，该类斑块免疫炎性细胞浸润的密度是短暂性脑缺血发作（TIA）和无症状患者的2倍。
    ECM降解学说  ECM是血管壁的主要成分，可使斑块呈现完整性，若其过度降解，可使斑块易于破裂导致急性脑梗死的发生。基质金属蛋白酶（MMP）作为降解ECM的主要蛋白水解酶，几乎可降解所有胶原纤维成分。MMP及其组织型MMP抑制物的动态平衡失调是导致ECM加速分解和斑块纤维帽松动、破裂的关键因素。易损斑块内MMP-9含量明显增高，高MMP-9血清水平预测易损斑块的敏感性、特异性较高。
    新生血管学说  研究发现斑块内新生血管可诱发IPH、斑块破裂及其并发症的发生，**斑块增长，是斑块不稳定的一个重要因素。在血管严重狭窄部的易损斑块、破裂斑块内，新生血管的数量分别为稳定斑块的2倍和4倍。
    新生血管促进斑块发展的机制主要包括以下几个方面。①新生血管内皮细胞表达更多的黏附分子，诱导白细胞聚集，释放多种炎性细胞因子和生长因子，从而诱导新生血管形成。②新生血管周围足细胞的缺乏，导致毒性物质和炎性血浆成分渗入中膜及内膜的细胞外介质内，**斑块体积不断增大，逐渐降低了血管壁的氧弥散能力，同时动脉壁的增厚，加重氧供求的失衡，从而加速新生血管进一步生成。③新生血管脆弱易破。由于斑块内新生血管是由简单的内皮细胞围成的管道，周围缺乏结缔组织及基膜支撑，血管脆性大，通透性高，易破裂出血。而IPH可**斑块内巨噬细胞分泌MMP或胶原酶消化纤维帽，导致斑块溃疡、破裂并继发血栓形成。出血后红细胞膜上胆固醇的释放促进了巨噬细胞浸润及脂质核心的扩大。
    四、易损斑块的检测方法
    易损斑块的临床识别是根据其组织病理学特征和理化特性，采取多种手段进行检测。主要包括无创性、有创性和血清学指标检测3大类。
    1、易损斑块的无创性检查方法
    超声
    自20世纪80年代以来，颈动脉超声已作为检测颈动脉粥样硬化病变和程度的主要依据之一，被广泛用于流行病学调查和临床诊断与治疗。目前，超声检测包括了二维超声和三维超声，其中前者主要有以下几种。
    （1）二维灰阶超声，是目前临床应用最方便、研究最多的识别易损斑块的手段，可提供动脉内膜中层厚度（IMT）、斑块的部位、数量、面积大小、内部回声、管径大小及管腔狭窄程度等信息，能检测斑块的钙化、出血、坏死、脂质及纤维组织。斑块内部低回声区域被认为是以脂质沉积为主区，斑块内不规则无回声区域被认为是斑块出血区，而内膜表面不平整、局部有凹陷、以低回声为主的区域被视为溃疡区。易损斑块以低均质性回声为主，而无症状性斑块以高回声、不均质回声为主。
    （2）双功能彩色多普勒血流成像，其可以显示颈动脉的二维解剖图像，观察动脉管腔内的结构、斑块的形态和回声，测量管壁的厚度，并通过多普勒技术观察血流动力学的变化，评估颈动脉病变的程度。超声还能够通过测量狭窄段血管的管径、面积和血流速度，综合评价颈动脉管腔狭窄程度。
    （3）经颅多普勒（TCD），可检测颅内外大血管的血流速度和频谱形态，评估血管病变程度。当颅外颈动脉狭窄或闭塞时，检测颅内血管侧支循环的建立情况。此外，TCD还能够检测微栓子的产生，目前认为在斑块远端血流发现微栓子是易损斑块的重要指标。TCD可以对微栓子进行准确定性和定量测定，不仅可作为易损斑块的识别手段，还可作为干预易损斑块的疗效评价指标。
    二维超声在临床应用受到肯定，但仍存在一定局限性，如受检测者主观判断影响较大、鉴别斑块内成分能力差、难以检测颈动脉分叉部以上血管、对斑块的空间位置和构型很难在一幅图上清晰显示等。
    与二维超声不同，颈动脉三维超声（3DU）可对斑块形态进行三维重建生成三维架构图，不同角度整体观察二维超声无法看到的斑块整体观和表面特征，可对动脉粥样硬化斑块体积进行精确测量，是对传统二维切面显像的一个重要补充。另外3DU还可动态观察动脉粥样硬化斑块的进程和转归。3DU对颈动脉易损斑块的诊断具有重要的临床意义。
    此外，近年来，超声造影增强成像（CEUS）作为一种微血管显影的新方法，对颈动脉粥样硬化斑块内新生血管的检测及评价备受关注。在组织学上，纤维性、纤维脂质性斑块组织内部造影增强明显，而钙化及出血、坏死组织内增强不明显。造影增强强度高的部位是稳定性较差、炎性反应大的区域，易诱发血管新生。相对于普通超声，CEUS显示颅外段颈动脉病变具有更高的准确率、敏感度和特异度，并能提高彩色多普勒及频谱多普勒超声的质量和准确率。
    计算机断层扫描
    计算机断层扫描血管成像（CTA）可较好地区分斑块的形态和组成成分，对斑块形态学的诊断较好，同时与组织学相关性好，对受累血管壁的钙化灶检出率高。CTA最大的局限性在于低、中帧频率和部分容积效应造成钙化与正常血管腔之间的界限不清，对复杂的血流动力学改变不敏感，不能对血流动力学及血管力学的变化进行测定。
    高分辨颈动脉磁共振成像（HRMRI）
    目前在评价颈动脉粥样硬化斑块方面，HRMRI的应用愈发受到重视，其不仅可显示血管狭窄程度、斑块大小和溃疡，还能提供斑块成分、纤维帽厚度和血管壁特征等易损性指标，已成为目前临床识别易损斑块最具有前景的辅助检查手段。
    光学相干层析成像（OCT）
    OCT是一种集半导体激光、光学、超灵敏探测和计算机图像处理技术于一身的医学层析成像技术，能进行无创性活体检测，获得生物组织内部微观结构的高分辨截面图像。与组织病理学比较，OCT对斑块成分检测的敏感性和特异性分别为92%和94%,有助于对易损斑块的识别。
    2、易损斑块的有创性检查方法
    血管内超声（IVUS）
    IVUS通过导管技术实现，为血管内有创性检查，可准确显示斑块的大小和质地。根据回声信号强弱可将斑块分为脂质型、纤维型和钙化型；根据内膜回声的连续性显示是否有斑块溃疡。但其对血液和富含脂质斑块识别能力不高，识别斑块破裂的敏感性欠佳。
    血管内镜
    血管内镜可直接观察斑块颜色、大小、撕裂、溃疡及血栓形成等特点，但检查需阻断血流、无法估计纤维帽厚度或脂质含量，应用受到限制，目前相关研究资料甚少。
    3、易损斑块的血清学指标
    许多血液标志物与脑血管病事件的发生密切相关，在一定程度上可视为易损斑块的血液生物学指标。如超敏C-反应蛋白、MMP系列、CD40/CD40L、细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1、P选择素、白细胞增多等反应动脉非特异性炎症的指标；异常脂蛋白谱、氧化脂蛋白、抗低密度脂蛋白（LDL）抗体等。但各研究具体测定值差异较大，尚缺乏与斑块病理分级一致的明确标准，其特异性欠佳。
    五、易损斑块的相关因素分析
    分析年龄、性别、吸烟等因素与动脉粥样硬化易损斑块的相关性，有助于临床医生对相关患者进行个体化的诊疗，使患者更多受益。
    年龄  2010年哈佛大学研究者开展的斑块研究项目分析了从颈动脉内膜剥脱术（CEA）中获取的526个斑块成分，比较年轻人和老年人的斑块差异，发现年轻人斑块中炎性细胞的渗出多于后者，而老年人斑块中富含脂质的坏死核（LRNC）和钙化成分又多于后者。研究未发现易损斑块和年龄的相关性。这一结果提示，老年人高发的脑血管病风险可能与其他因素相关。
    性别  斑块的类型受性别差异的影响。在颈动脉狭窄程度>50%的无症状患者中，男性的易损斑块以更薄纤维帽和更大的LRNC为特征。而女性的易损斑块类型为LRNC.这些差异可能有助于解释卒中发病的性别差异。更大的LRNC倾向于造成斑块破溃，而稍小的LRNC倾向于坏死。
    吸烟  相关研究结果发现，吸烟和年轻人相关性更大，提示吸烟可能促进动脉粥样硬化的进展，但是另有研究发现，斑块的形态在吸烟者和非吸烟者无显著差异。
    缺血症状的持续时间  斑块的易损性和脑缺血症状的性质和持续时间相关。
    斑块研究发现，斑块的易损性在TIA后会持续而在一次卒中发生后会弱化。这项研究获取不同患者发病180天后的斑块成分，发现与卒中患者相比，TIA发作患者的斑块内有多炎性成分，提示斑块的易损性。而卒中后患者的斑块内巨噬细胞和白细胞介素（IL）-6、IL-8表达减少，提示在卒中后，随着时间推移，这类患者的斑块进行了重建，逐渐转变为稳定斑块。
    六、易损斑块的药物干预措施
    他汀类药物  他汀类药物治疗被认为是现阶段最有效稳定易损斑块的措施。这类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，减少斑块内的脂质核、增厚纤维帽达到稳定斑块的作用。纳维（Navi）等的研究表明，只有他汀类药物可减少首次卒中的发生和复发。但是降脂治疗需要引起注意的是，其不良反应增加了颅内出血的风险，这可能是由于降脂药物将胆固醇结晶消除后，胆固醇结晶原来在血管壁上占据的孔隙被空出来所致。
    抗血小板药物  在颈动脉易损斑块导致的脑血管病防止方面，氯吡格雷不仅具有强效抗血小板作用，还有明显的抗动脉粥样硬化炎性反应的作用。氯吡格雷主要通过与二磷酸腺苷（ADP）受体发生不可逆结合而竞争性抑制ADP.CARESS研究显示阿司匹林联合氯吡格雷治疗可减少症状性颈动脉狭窄患者的微栓子数量。对TIA、缺血性卒中等转归事件进行的评价表明，阿司匹林联合氯吡格雷治疗可减少动脉粥样硬化血栓事件的发生。因此，氯吡格雷可稳定斑块，减少脑血管病的发生。
    西洛他唑通过抑制血小板磷酸二酯酶活性，增加血小板内环核苷酸含量，增强内源性前列腺素I2,具有抗血小板聚集、逆转斑块的作用。
    其他药物治疗  在诊断冠心病易损斑块的研究中，一些药物稳定斑块的效果得到肯定，如抗氧化剂、血管紧张素转换酶抑制剂、低分子量肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等，这些药物均有一定的抑制斑块炎症作用。其他药物如抑制细胞凋亡剂、小核核糖核酸靶向治疗、β肾上腺素能受体拮抗剂以及抗炎抗感染治疗在稳定斑块中的作用逐渐受到人们的重视，但目前颈动脉易损斑块研究证据不足。
    值得一提的是，有研究显示，中药通心络可降低血脂水平并抑制系统性炎症，增加血管动脉粥样硬化斑块的稳定性，其相关研究发表于《美国生理学杂志》，被该杂志同期刊发的编辑部评论称“该研究突出强调了，对于具冠心病风险患者的管理，传统中药通心络表现出了令人振奋的发展潜力”.