特发性慢性嗜酸粒细胞肺炎研究进展

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    特发性慢性嗜酸粒细胞肺炎（idiopathic chronic eosinophilic pneumonia,ICEP）是一种病因未明的罕见疾病，属嗜酸粒细胞肺疾病的一种临床类型。因其临床表现不典型或医师认识不足常常被误诊，造成患者病情延误和医疗资源浪费。回顾相关文献报道，对该病研究进展综述如下。
    一、流行病学及危险因素
    1969 年，Carrington 等首次以***的疾病阐述了ICEP.ICEP 占各类间质性肺疾病的3%以下，其发病率及流行率仍不清楚。ICEP 以女性多见，男女比例约1∶2.发病人群以非吸烟者为主。各个年龄组均可受累，确诊时平均年龄为45 岁；儿童发病少见，最小年龄仅1 岁。ICEP 发病无明显遗传倾向；同哮喘密切相关，33%——50%患者有哮喘、鼻息肉、荨麻疹、湿疹等过敏病史。
    二、发病机制（病理生理学）
    1. 嗜酸粒细胞在肺组织募集和活化
    尽管嗜酸粒细胞的作用机制尚未完全阐明，但其在肺部等组织募集、活化是导致组织损伤的关键因素。嗜酸粒细胞一方面被认为是参与抗寄生虫感染、调节Ⅰ型超敏反应、选择性吞噬抗原抗体复合物等过程中的重要免疫细胞；另一方面，嗜酸粒细胞可释放多种毒性颗粒及炎性介质，引起一系列病理生理反应。在IL-5、IL-3、粒细胞巨噬细胞集落**因子（GM-CSF）、嗜酸粒细胞趋化因子（eotaxin）、趋化性细胞因子CC 亚族成员RANTES（regulated uponactivation normal T cell expressed and secreted factor）等多种细胞因子作用下，骨髓中的祖细胞加速分化成嗜酸粒细胞；同时肺组织对血液循环中的IL-5、eotaxin 等产生免疫应答，导致嗜酸粒细胞在肺及组织中大量募集。
    ICEP 患者同健康对照组相比，代谢入尿液中的嗜酸粒细胞来源的神经毒素及白三烯E4显著增高；促炎症因子释放及嗜酸粒细胞活化的标记物表达明显增高，均证实嗜酸粒细胞的活化和脱颗粒作用。
    此外， 近期研究发现支气管肺泡灌洗液（BALF）中防御素（defensins）、半乳糖凝集素-9（ Gaslectin-9 ）、LEC/CCL16 （ liver-expressed chemokine/CCchemokine16）等明显增高，推测这些细胞因子也参与诱导嗜酸粒细胞在肺组织聚集活化。
    2. 嗜酸粒细胞和自然免疫
    嗜酸粒细胞表达细胞膜信号分子及受体，包括Toll 样受体、细胞因子、免疫球蛋白及补体受体等，进而与嗜碱粒细胞、内皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、肥大细胞等相互作用参与自然免疫。活化的嗜酸粒细胞脱颗粒并释放花生四烯酸衍生介质、金属蛋白酶、氧自由基、补体蛋白及阳离子蛋白等因子，进而通过细胞毒作用、上调趋化因子、表达黏附分子、调节血管通透性、收缩平滑肌细胞等多路径促炎症发生。
    3. 嗜酸粒细胞和获得性免疫
    嗜酸粒细胞与T淋巴细胞等多种细胞相互作用，参与对抗细菌、病毒、肿瘤的获得性免疫。嗜酸粒细胞将抗原提呈给组织中的初始淋巴细胞、抗原**的Th2 淋巴细胞，或在MHC 分子限制下提呈给引流淋巴结中的Th0 淋巴细胞，诱导T 淋巴细胞分化、活化、迁徙至炎症部位。嗜酸粒细胞进一步分泌IL-4、IL-13,增强肺组织内Th2 淋巴细胞应答；反之，Th2 淋巴细胞来源的细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）等又促使嗜酸粒细胞的募集和活化。
    Shimizudani 等报道ICEP 患者BALF 中检测到特异的T 淋巴细胞表型，TCR BV3,BV4,V6,BV8,BV9,BV14,BV18-positiveT 细胞克隆显著扩增。Freymond 等发现ICEP 患者T 细胞克隆TCR-Vγ 基因重排，推测其可能与嗜酸粒细胞浸润有关，表型异常并产生异常细胞因子的T 细胞群导致嗜酸粒细胞增多。
    三、临床特点
    1. 症状体征
    ICEP 以慢性或亚急性起病，出现症状至明确诊断约数周至数月，偶有呈急性经过。呼吸道症状以咳嗽（约90%）、轻至中度呼吸困难（60%——90%）为主，胸痛及咯血少见（<10%）。约1/3 患者听诊可闻及肺部干湿啰音。多伴随乏力、全身不适、发热、食欲不振、盗汗、体重减轻等（偶见严重体重减轻）全身非特异症状。存在支气管炎性结节改变者呼吸道症状较重，血炎性因子也较高，推测纤维支气管镜下见支气管炎性结节改变可能预示重症ICEP.
    2. 影像学表现
    未经治疗的ICEP 患者胸片典型表现为边界较清晰的双肺不均匀的斑片状实变影；病灶分布广泛，呈相互融合的肺泡及肺间质实变。实变影多位于肺野周边部位，故常被描述为“反水肿征”.也有近30%实变影分布以肺野中心为主；约25%表现为单侧肺部浸润影。
    CT 多表现为斑片状融合性实变、条带状致密影、磨玻璃影；各种浸润影可相互交织并存，与正常肺组织分界较清楚。非典型征象包括肺结节状影、弥漫性磨玻璃影、肺不张、纵隔淋巴结增大等；胸腔积液，空洞样损害则非常罕见。
    3. 实验室检查
    患者接受治疗前≥90%外周血嗜酸粒细胞增高，约占白细胞总数的20%——30%.所有ICEP 患者未使用糖皮质激素治疗前均可见BALF 中嗜酸粒细胞增高（分类计数高达40%——60%）。多有非特异性外周血C-反应蛋白、红细胞沉降率及IgE 增高。
    4. 肺功能
    约50% ICEP 患者存在通气功能障碍，25%肺换气功能降低；经治疗后肺功能多迅速改善。几乎所有患者均存在血氧饱和度降低；一氧化碳转运因子、肺CO 弥散量（DLCO）和单位肺泡容积的CO 弥散量（KCO）减少。近期有研究发现DLCO 和（或）KCO 明显降低者表现为持续轻度呼气性呼吸困难；DLCO 是疾病亚临床活动和复发的预测因素。
    5. 病理表现
    肺组织活检可确诊，但在已使用糖皮质激素者则失去活检意义。ICEP 以明显肺间质及肺泡嗜酸粒细胞浸润伴纤维蛋白渗出为特征，肺组织结构完好。可见嗜酸粒细胞微脓肿、非坏死性非肉芽肿性血管炎、非肉芽肿性多核巨细胞聚集。
    四、诊断标准
    ICEP 的诊断基于以下几点：（1）影像学提示肺组织实变等浸润影，以肺野周边为主；（2）外周血嗜酸粒细胞计数>1 000/mm3 和（或）BALF 中嗜酸粒细胞分类计数占40% 以上；（3）呼吸系统症状持续2——4 周以上；（4）肺组织活检示肺间质及肺泡嗜酸粒细胞浸润；（5）缺乏其他明确的嗜酸粒细胞性肺病病因。
    肺组织活检未能确诊者，如具备临床症状及影像学表现且外周血和（或）BALF 中嗜酸粒细胞计数显著增高达诊断标准则高度提示ICEP,可临床诊断ICEP.
    五、治疗及预后
    ICEP 的治疗以口服糖皮质激素为主。患者对激素治疗相当敏感，多数在2 d 内临床症状改善，1周内肺部阴影明显好转。
    激素治疗的统一标准目前尚未建立。公认的方法是以**0.5 mg·kg-1·d-1,口服2 周为起始剂量，续以0.25 mg·kg-1·d-1 继续口服2 周，此后激素逐渐减量至停药，维持总疗程6 个月以上。6 周短疗程方案尚在研究中，疗程缩短可减少激素总量，使处于生长发育期的儿童获益。
    在激素减量过程中或停药后，ICEP 的复发率很高（>50%），故激素减量过程应谨慎而缓慢。即使复发，患者再次应用激素仍可获得较好的效果。合并哮喘的 ICEP 患者，应用吸入糖皮质激素可减少口服用量，可能通过抑制防御素等**气道表皮细胞释放炎症因子等途径而发挥作用。得益于长期吸入激素的保护作用，患者复发率降低。但吸入激素仅能缓解哮喘时气管痉挛而不能到达外周细小支气管及肺泡，故单一吸入激素不足以治疗和预防合并哮喘的 ICEP.
    Kaya 等报道一例36 岁女性患者，单用激素治疗后多次复发且出现抑郁、闭经等严重副反应。调整方案为**联合抗IgE 单抗Omalizumab 治疗后病情完全缓解无复发。此外，针对细胞因子IL-5在疾病中的重要作用而研发的抗IL-5 单克隆抗体Mepolizumab 可选择性作用嗜酸粒细胞系而减少嗜酸粒细胞浸润，可在激素减量过程中维持病情稳定，临床应用安全性且耐受性好。
    ICEP 的预后良好，死亡率非常低。单纯ICEP导致的死亡率尚无报道。服用糖皮质激素的副作用及他非相关因素是导致死亡的潜在原因。
    六、讨论
    回顾相关文献报道及经我们临床证实的ICEP,该疾病临床表现同其他嗜酸粒细胞肺疾病相互重叠，尤其缺乏特异性表现时易误诊为肺炎、肺结核、肺癌等。如抗生素久治不愈的“肺炎”,吸入激素治疗效果不佳的“哮喘”,抗结核治疗无好转时，需警惕ICEP;可及时行气管镜检查获取肺泡灌洗液及肺组织病理活检等明确诊断。如患者反复发热、咳嗽、喘息，影像学改变有“反水肿征”典型表现，外周血嗜酸粒细胞明显增高且抗炎等治疗无效，无病理亦可诊断ICEP,并行经验性口服激素治疗。ICEP 虽好发于中年，但如年龄较小，临床表现符合前文所述诊断标准者，也考虑ICEP.
    ICEP 是病因尚不明确的原发性疾病，故应注意排查，除外继发嗜酸粒细胞增高的因素，如药物应用、毒害物质暴露、寄生虫及真菌感染等。（1）药物致嗜酸粒细胞增高：青霉素、磺胺等可引起外周血嗜酸粒细胞增高，症状轻重不一；停用药物，皮质激素治疗可缩短疗程。（2）热带嗜酸粒细胞增多症：有丝虫病流行区生活史，长期阵发性咳嗽、呼吸困难、低热；胸片点状影多见；血丝虫补体结合试验阳性。（3）变应性支气管肺曲菌病（ABPA）：多有哮喘等过敏性疾病史，临床表现为喘息、咳嗽、发热、咯血等；中心支气管扩张为特征性影像学改变，血清曲霉菌特异性抗体升高，曲霉菌变应原皮肤试验呈阳性。
    随病情进展，ICEP 胸片肺部阴影可游走迁移，故需同隐源机化性肺炎（COP）、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）、单纯性嗜酸粒细胞增多症（SPE 或Loffler 综合征）等原发性疾病鉴别。（1）COP:表现为发热、咳嗽、气促，胸片多见游走性双侧或单侧肺浸润影；BALF 淋巴细胞及中性粒细胞比例增高，肺组织活检病理可确诊。（2）BOOP:发热、干咳、呼吸困难为表现，双下肺有Velcho 啰音；胸片为游走性的肺浸润影，外周血中性粒细胞增高，BALF 淋巴细胞多见；活检支气管及肺泡腔广泛肉芽肿等机化肺炎改变可确诊。（3）SPE:临床症状轻微的自限性疾病，一过性、游走性嗜酸性细胞肺浸润，多于1——2 周内自愈。
    ICEP 主要局限于肺和呼吸道，也可存在轻微的胸外表现（少量心包积液、关节痛、非特异性皮肤表现、肝功能异常等）。此时需进一步评估，排除系统性疾病， 如变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss 综合征）：外周血嗜酸粒细胞增高，可有哮喘、多发性单神经炎、鼻窦炎等病史，累及肺、胃肠道、肾、皮肤等多脏器；P-ANCA 阳性，病理表现为血管炎及血管外肉芽肿。