心力衰竭：AHA2014回顾与未来热点前瞻

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    Dr Clyde W Yancy:我是西北大学Feinberg医学院的Clyde Yancy.今天的嘉宾是来自麻省总医院的Jim Januzzi教授。今天主要是想和大家分享AHA2014的一些关于心力衰竭的讨论，并谈谈我们的观点。
    Dr Yancy:虽然心力衰竭的相关问题并不是此次会议的重点，但仍然有不少关于心力衰竭领域最近的大事件——PARADIGM-HF研究（PARADIGM-HF研究旨在探讨慢性心衰治疗新药物血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂LCZ696能否替代传统的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利）的相关讨论。先请您谈谈您对PARADIGM-HF研究的看法？
    Dr Januzzi:PARADIGM-HF研究进入大家的视野是在2014欧洲心脏病学会（ESC）年会，此后，一直有相关的讨论在持续进行。这就说明了该临床试验研究的重要性，它可能是我们对心衰患者治疗手段的一项突破性的改变。关于这项研究，一些主要的成果值得反复地关注，同时我们也需要注意其他的一些次要结果和疗效，比如参与临床试验的患者生活质量如何？还会遇到一些其他的问题吗？
    PARADIGM-HF研究的新信息
    Dr Yancy:那我们就谈谈上面这个问题，我这有一些来自PARADIGM-HF研究团队的新发现：服用LCZ696的患者与对照组相比更少人出现症状恶化，更少人需要增加口服药物剂量或辅助使用静脉注射疗法，更少人因发生心衰而需要被送进急诊室，更少人需要入院治疗或即使入院治疗也不太需要进入ICU治疗，更少人需要安装心脏起搏器或因心衰恶化而需要进行外科手术，同时更少人出现心衰突然恶化或持续恶化，甚至连反应室壁张力和单核细胞损伤的生物学标志物的表达都减少了；而且这些差异全部都具有统计学意义。有这么多优点呢，一口气都说不完。
    Dr Januzzi:是的，确实是这样。但其实面对这样的喜人成果，您只要看看这项试验的主要疗效指标，也就是所谓的主要终点结果，上述的一切就不那么令人惊奇了。试验主要终点结果显示，与服用依那普利的患者相比，服用LCZ696的患者死亡率（住院的心血管死亡率）下降了20%.这也就证实了如果一项临床试验的结果符合我们的期待，就会令人欢欣鼓舞。
    Dr Yancy:特别是，当你的研究是一项压倒性的实证性研究，而结果显示绝大多数疗效指标都一致表现出有效。
    Dr Januzzi:是的。
    一些问题仍需留意
    Dr Yancy:那么接下来有一个重要的问题。目前我们得到了那么多强有力的证明数据，我们应该如何看待呢？这些是不是会影响我们做决定——我们对于它的热衷及迫切的心情，使得我们觉得越早让这种新药上市越好；还是说在让这种新药面市之前，我们仍然需要遵照常规花时间深思熟虑？
    Dr Januzzi:这确实是一个非常重要的问题。我想它会引起新一轮热烈的讨论。但LCZ696与在售的成熟药物相比，确实减低了死亡率，这一点在其他治疗心衰药物的临床试验中并不常见。
    所以对于这个药物的热情是非常合理的。PARADIGM-HF试验向我们非常明确地展示了LCZ696的好处，它确实是一项关键的、影响深远的研究。但也有问题需要注意。比如，在该临床试验的导入期中，相当一部分受试患者并不适合导入期的常规程序，即不服用试验用药物、或服用安慰剂一段时间，他们不能停止服用抗心衰药物，因此获得的关于LCZ696全部疗效的数据并不能说是完全随机的。还有LCZ696可能引起血管性水肿的问题，特别是在有色人种中，仍然没有解决。我想这些问题不大，但仍然需要关注。我并不怀疑LCZ696将会很快地在临床上应用，而且这样做也非常合理。
    哪部分患者将获益？
    Dr Yancy:我非常赞同您的观点。但我想对于那些正在收听节目，并且想掌握有用信息的朋友们，服用这种新的药物，下面几点是非常重要的。首先是您必须能够耐受全剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）的阻滞。在开始随机试验时，大约有五分之一的患者是不耐受的，因此他们并不能接受这种新药物的治疗。
    Dr Januzzi:这个是最重要的必须牢记的观点。心衰的治疗并不是简简单单给患者开个药，并且假设这个药一定有效就可以了。
    Dr Yancy:是的。所以服药前要进行de facto压力测试，看患者是否能耐受全剂量的RAS阻滞剂，这点非常重要。我们对于75岁以上患者的信息了解得并不多；对于满足纽约心脏学会（NYHA）心脏功能分级4级症状的患者服药的相关信息也了解得很少，我们通常应对这种情况的方法是把这部分病人看作“跷跷板”,比如疗效不理想的患者、老年患者、时常入院的患者，并标注对他们可能有效，但实际上该疗法对他们无效。请记住，服药表现出良好药效的患者主要是（NYHA）心脏功能分级为2级的患者，他们的血压通常被看作是稳定的。我想你一定要记住的是参与PARADIGM-HF试验的是（NYHA）心脏功能分级2级且血压稳定的患者。
    Dr Januzzi:参与PARADIGM-HF试验的患者都在同时接受心衰治疗，他们随机测得的心脏收缩压的平均值为120毫米汞柱，血压是比较稳定的。PARADIGM试验开展以来，不少患者找到我，提出想使用这种新药，其中常见的是那些处于心力衰竭晚期C期或D期的患者，他们在尽可能地寻找治病良方。但我想LCZ696对这部分患者是否适用还有待证实。同时考虑到LCZ696起效的作用机制，我们必须警惕该药物可能会给特定的患者亚组带来更高的低血压风险。
    Dr Yancy:让我最后总结一下这部分讨论的两个观点，您看是不是这样？其一，使用ARB（血管紧张素受体阻滞剂）/ 脑啡肽抑制剂联合用药，作为治疗心衰的首选，前景是非常光明的。同时该疗法最适合NYHA分级为二级的心衰患者。对于心衰晚期C期或D期的患者，由于显而易见的原因，该疗法就可能就不适用了。其二，对于新药审批的流程，能否换个角度（转变以往从公众健康的角度出发，到从患者个人的角度出发）来考虑一种新药能否尽快上市，这点很重要。
    Dr Januzzi:非常同意。
    Dr Yancy:但最后也需要注意，尽管我们对LCZ696热情高涨，充满信心，但别忘了花时间继续检查所有的试验数据。
    Dr Januzzi:是的。
    Dr Yancy:LCZ696对心衰治疗可谓一剂强心针，可能改变我们以往的治疗手段，所以我们更应该认真考虑它上市之前的所有可能涉及的方面。
    Dr Januzzi:正反两方面都应该充分考虑。我们已经得到了相当多这种新疗法研究进展积极的例子，那么，现在是我们的一个机会，用深思熟虑的方式，考虑我们能为我们的病人做些什么。因为就像我说的，这种新疗法就要来了，我们肯定会使用它，所以我们如何更好地使用是我们要考虑的了。
    Dr Yancy:接下来，让我们来谈谈这次会议上的其他的一些探索性想法。AHA有一项极好的临床科学研究，它也是从PARADIGM-HF试验开始，但最后又回归了干细胞疗法。实验通过**脊髓，最终尝试逆重构心脏结构。
    Dr Januzzi:是的。
    PreSERVE-AMI试验
    Dr Yancy:让我们一个接一个地来看看这些问题。鉴于我受邀作为干细胞研究评论人的特权，就让我首先简要地总结一下。这项研究利用了前期研究发现的细胞群——CD34阳性细胞，该细胞来源于骨髓，但主要作用于加强一些细胞的归巢性，使这些细胞集中转移至瘢痕缺血区。有了这些细胞，心肌梗死后患者的给药剂量可以从1千万单位增加到2千万单位，并可以在心梗急性期、且射血分数不大于48%时使用。
    对使用该疗法的患者进行随访，观察临床的重要预后指标的变化，我们可以看到，其表现为非常温和地改善了患者LV（左心室）射血分数。患者的死亡率实际上也存在着数值的差异，虽然并不能作为临床试验的主要终点（零对三），但却是具有统计学意义的。
    然后重要的是，我们很想找一个标志物，让我们能够看到实实在在的变化，于是我们想到了通过SPECT（单光子发射计算机断层扫描）观察心脏缺血的程度，但结果显示没有改善。尽管如此，这也算是又一次对再生心肌干细胞概念的探索。
    请问您对这整个研究有什么看法？
    Dr Januzzi:再生医学的确确是当下医学研究的热点。虽然药物治疗心力衰竭继续不断地发展，但对于干细胞研究的热情也在不断升温，无论是何种细胞来源：CD34细胞、骨髓基质细胞、间充质干细胞或是其他细胞，也无论注射途径如何：冠状动脉注射或是直接心肌内注射，最终的目的都是促进心肌再生。
    同时基因疗法也在不断地实验中，可以说这些平行的方法使得心衰治疗的前景令人兴奋，但这一领域还有很长的路要走。大家看到的这种进步，来自于一项二期临床试验——PreSERVE研究，这是一项研究ST段抬高心肌梗死后左室功能障碍的患者冠状动脉内输注自体CD34+细胞（NBS10）的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，是我们在这一领域的研究中迫切需要。
    Dr Yancy:这里其实有两点值得注意，而您提到了其中最重要的一点：研究者们仍然在全力以赴研究细胞疗法。如果我们要使用骨髓来源的细胞，那么合适的给药途径应该是什么，应该选择什么样的患者，什么时候进行细胞疗法治疗最合适？
    Dr Januzzi:确实是这样。
    Dr Yancy:PreSERVE研究中的计算方程，有太多的变量，其实不是很稳定。但我还是支持这项研究的，因为我认为我们需要继续前进，尽管这些挑战令我印象深刻。因为这些结果至少对左心室射血分数是有利的，研究者们就可以考虑开始三期临床研究，把LVEF（左心室射血分数）作为试验终点的指标。但其实在同一会议上，我却提出也许我们现在应该做的是暂停，因为我们已经清楚地证明了实验的安全性。先前的担心也许完全不会发生。
    Dr Januzzi:因为产生了免疫原性，对吗？
    Dr Yancy:是的，因此我们已经证明了这项研究的安全性。同时我们也证明了骨髓细胞的获得是可行的，你可以根据需要获得你所需的细胞群，并定向诱导他们的分化，所需的各种实验技术挑战都已经被克服了。
    现在也许我们可以暂时停下来，思考一下我们要想在接下来获得最大受益，应该朝向哪个方向继续研究？因为我对接下来会发生些什么并不确定。
    Dr Januzzi:这确实是一个很大的挑战，因为现在有很多不同的平行研究也正在进行。在哈佛临床研究所，我的团队将试着推进干细胞研究。现在有很多临床试验正在进行，使用了各种不同的技术，正如您所指出的，这些关键的研究是非常必要的，但他们一般都比较小，并且试验中所使用的技术和当前正在使用的技术是非常不同的，所以找到一个合适的推广途径是非常必要的。
    Defeat-HF研究
    Dr Yancy:在本次会议的讨论中还有两个议题我想在这里提出来。一个是运用脊髓电**或其他手段，试图快速地或渐进地逆向重塑心室。脊髓**是几个研究中的一个，我们在ESC年会上看到过几个这方面的研究，无论使用的是**迷走神经的方法或**脊髓的方法，但最终的结果都是想要通过某种方式调节交感神经系统或自主神经张力，从而产生有益于心室的改变。
    当然，已经有动物实验的数据表明这种方式应该是可行的，但在人体身上证实的努力要复杂得多，而且实验结果也常常有些前后矛盾。在Zipes博士和他的同事们提出的Defeat-HF研究中，结果显得有些不同。在这个研究中，研究者可以在一个受控的人群中，非常小心地尝试通过脊髓**调节神经功能以治疗心衰。但结果是完全中性的，完全可重叠的（即使事件曲线也可以重叠）。
    Dr Januzzi:真是令人失望啊。
    Dr Yancy:最近引发关注的问题之一——如何确定一种疗法确实改变了自主神经张力？我认为这个问题是很好的问题，是值得我们思考的。是否有指标能反应自主神经张力的变化，比如心律的变化或生物标志物？我还不知道答案。
    Dr Januzzi:这确实是一个很难度量的变化，也是讨论者们关注的问题。你怎么确定病人确实地执行了你所选定的治疗方案？这种新疗法很重要的组成部分是需要患者在家中的配合。我们要讨论下一步的研究通过什么方式最合适。有时我们给患者做治疗时，我们认为我们达到了一个治疗目标，但可能发生其他事情；有时我们也不完全确定治疗的目标是到底在哪里？
    Dr Yancy:特别是在控制自主神经张力这个领域，我担心自主神经系统有太多的冗余，太多的反馈回路，这样的话，取得的任何疗效的耐久性都会是一个必须考虑的问题。
    Dr Januzzi:当然早期对这种疗法潜在致心律失常风险的担忧，也逐渐平息了。但我想即使我们知道它不会增加风险，但目前看来试验得到的结果都是阴性的，实在令人失望。
    AUGMENT-HF研究
    Dr Yancy:我们来谈谈今天要探讨的最后一项研究。很长一段时间内大家普遍都有这样一种逻辑，即如果使用ACE（血管紧张素转化酶）抑制剂、RAS（肾素）阻滞剂或询证使用β-受体阻滞剂逆向重塑心室，则患者会有更好的预后。CRT（心脏重塑疗法），即逆向重塑心室，通常使用醛固酮拮抗剂。因此，我们的目标定位在寻找其他的方法进行心室的逆向重塑。STICH试验试图通过外科手术的方式完成逆向重塑的过程。我们还知道其他诸如心室约束装置、牵拉装置等尝试逆向重塑心室的方法。
    Dr Januzzi:但上面这些方法好像都没有效果。
    Dr Yancy:是的。所以现在我们看到了极具吸引力的一种新方法：使用Algisyl-LVR新型水凝胶。这是来自于AUGMENT-HF试验。您对这个试验有什么看法？
    Dr Januzzi:值得注意的是，AUGMENT-HF试验也回避了一个问题：Algisyl-LVR新型水凝胶到底是怎么发挥有益于心脏的作用的？基本的认识是研究者们通过手术在患者的心脏中放入一些植入物，使得患者的心肌工作能力显著提高，患者在6分钟步行试验中取得了明显的进步，心肺运动试验中的最大耗氧量也有改善，患者的生活质量也提高了。这种肌成形术，如果使用藻酸盐衍生物（如Algisyl-LVR新型水凝胶），很可能显著改善患者的心衰症状。
    Dr Yancy:这确实很有吸引力。思考这种治疗手段的原理，是一件很有意思的事，因为不仅它的主要研究者非常令人尊敬，比如Doug Mann;而且包括Mariell Jessup在内的专家也参与了这个问题的讨论。你能想到一个比他们更好的研究组合吗？两组专家从同样的理论概念——Laplace定律出发，可喜的是这是一项真正回归了生理学的研究，并且应该记住的是关于室壁应力的问题才是LV功能障碍的症结所在。
    Dr Januzzi:的确是这样。
    Dr Yancy:任何能够改变室壁应力的方式应该都是有益的，但正如我们在许多医学范例中学到的，即使理论是这样的，但现实中改变室壁应力，并不总是给你你所期望的临床结果。
    Dr Januzzi:我脑海中持续出现的问题是：促使心肌结构和功能发生变化的，是机械效益，或者是有其它的生物反应？还是倒过来，心肌的结构和功能发生变化，从而导致了某种机械效益或生物反应？我认为这是一个开放的问题。
    Dr Yancy:让我们看看下面这个例子。主动干预组有一个严格的胸骨正中切口的手术程序。研究者知道操作程序，并严格筛选入组患者；对照组中，同样数量的患者，没有接受手术。因为有替代标志，可以看出分组，所以这项试验并没有实现双盲。
    对于一项试验或探索性的研究来说，这是一种合理的设计，但你需要考虑，患者或医生知道这项研究的预期结果这个因素，可能对最终的试验结果产生影响。
    Dr Januzzi:毫无疑问，积极的心态的力量是相当大的，如果病人知道他们接受的是积极治疗（不是安慰剂治疗），那么很有可能对试验结果产生影响，尤其是6分钟步行试验。而对最大耗氧量结果的影响要小一些。不过，毫无疑问，这是一个值得关注的问题，在随后的研究中随机的设计仍是非常重要的。
    Dr Yancy:值得注意的是，最大耗氧量与一种疗法对心衰患者的最大受益是平行的，这是我们在具有里程碑意义的CRT研究中能够看到的，所以我们不能忽略这个反应。
    Dr Januzzi:是的，不能忽略。
    前瞻
    Dr Yancy:我们今天的访谈接近尾声了，请您总结一下以下几个问题。您认为对于心衰的研究接下来将发生什么？研究将走向何方？如果一年后您和我再坐在这里，您觉得会有不同吗？
    Dr Januzzi:我想，明年我将会看到LCZ696用一个新的名字上市消瘦，我们对它的认识会越来越多。我想它将会表现出一些我们预料到的疗效，同时也会有一些我们没有预料到的。我认为伴随它的使用，我们会拥有一条关于它的学习曲线。临床医生应该要知道LCZ696的使用将会引起BNP（脑钠肽）的增多，因为其抑制了BNP的分解，于是血液中NT-proBNP（氨基末端脑钠肽前体）的量就减少了。因此内科医生们在检查患者的此项标志物时，应当注意区分其变化是由服药引起的，还是患者的病情变化引起的。
    另一种治疗心衰的药物伊伐布雷定，目前正在接受监管部门审查，它是一种钾离子通道阻滞剂。
    Dr Yancy:F通道。
    Dr Januzzi:一条有趣的通道，在窦房结处引起心律降低。SHIFT（心律是慢性心力衰竭的危险因素）试验表明其显著减少了不良预后，尤其是在心律更高的患者中。这种药物可能会推广开来。
    pivota 三期临床试验考察Serelaxin是否能用于急性心力衰竭。我希望将来能够继续寻找治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的方法，但我想在未来的一年还不太可能实现。
    Dr Yancy:但关于使用LCZ696治疗 HFpEF的临床试验已经开始了。
    Dr Januzzi:是的，就是PARAGON研究，想想看如果我们有一个全能的药物该有多好？一种药物同时适用于射血分数降低和射血分数保留的心力衰竭，那将是巨大的进步！