HFpEF：一种“新型”的心力衰竭

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    HEpEF:宛如失去弹性的橡皮囊
    Henry R. Black:我是Heney Black,在朗格尼纽约大学医学院（Langone New York University School of Medicine）担任医学***教授。今天我们请到了密歇根大学医学院的名誉教授Bert Pitt博士。您可以为我们讲解一下什么是心力衰竭吗？如何定义心力衰竭？它的流行病学情况和症状又是怎样的呢？
    HFpEF:一种“新型”的心力衰竭
    Bertram Pitt:以前我们谈到心力衰竭时，总是关注射血分数减低的心力衰竭（HFrEF），这样的患者可能有心肌梗死、病毒性心肌炎，或是其他疾病。在过去的几年内，我们转而开始着眼于射血分数保留的心力衰竭（HEpEF），HEpEF患者通常伴有高血压、糖尿病和衰老（或是以上情况的不同组合）。与HFrEF患者相比，他们的心室比较僵硬、顺应性差。
    说起HFrEF,我常常把它比作是“有八个汽缸的车” .如果车子的某些输油管道堵塞了，车子仍能缓慢行驶，但是没法爬坡。这和我们的心脏大同小异。患者只有四个“缸”,如果部分心肌失去功能，虽然休息或稍微动动不会有事，但爬楼梯或做别的什么，就有心无力了。
    而HFpEF,我会把它比作是失去弹性的橡皮囊。心脏是会舒张的，但出于某些原因这只“橡皮囊”失去弹性了，无法扩张也无法充盈，血液积滞，心脏搏出量降低。HFpEF和HFrEF的病理生理学虽然不同，但事件发生率都很高。
    由于人口日趋老龄化，糖尿病与肥胖症患者增多，HFpEF发生的频率也呈上升趋势，所以这个问题关乎我们的未来。多年来我们在降低HFrEF死亡率方面做得不错——虽然还不够出色——但是在治疗HFpEF方面，我们还做的不够。
    Dr Black:这就是我们以前所说的“舒张功能障碍”吗？你们现在还这样说吗？
    Dr Pitt:是的，但是在很多试验中，我们仍无法很好地定义“舒张功能障碍”,因此现在我们还是倾向于用“HFpEF”或是“射血分数正常”这两种说法。不过这些说法都不太令人满意，因为它们也有可能涵盖了多种病理生理情况。
    预警征象
    Dr Black:那有没有可能不经过任何的检测或血液化验，单纯凭借症状就能从临床上将HFpEF和HFrEF区分开来呢？
    Dr Pitt:不一定。要首先确定患者出现了心力衰竭的体重和症状。我们说射血分数，但是人们更想要一个像BNP水平升高这样的生物指标——也就是证据——来证明患者确实患有心力衰竭。虽然心力衰竭不总是HErEF,但是患者还是想要能证明他们有器质性疾病的证据。如果射血分数降低，说明有器质性疾病，但是HFpEF就不同了，因为那些症状可能是非特异性的。BNP水平升高其实与很多因素有关。
    我们也希望能够发现器质性疾病的证据，例如左心房增大或是左心室肥大。单说舒张功能障碍虽然有一定的帮助，但其症状却也是非特异性的。许多高血压患者并无心力衰竭，却也出现了舒张功能障碍。我们关注越来越多的其实是多个症状的组合——BNP升高、生物指标和某种器质性疾病。
    Dr Black:我在耶鲁的时候，人们认为HFpEF相对来说情况还算好的。现在不这么认为了？
    Dr Pitt:现在有许多研究都表明HFpEF和HFrEF的发病率和死亡率很相似。在某些研究中，HFpEF的发病率和死亡率比HFrEF低，但只低一点点。目前，我们的确开始对HFpEF另眼相看了。
    Dr Black:如何用药呢？
    Dr Pitt:难的就是这个。无论采取何种策略，似乎都无法显著降低死亡率。很显然，我们对于患者也都是对症治疗，尽管并没有真正的证据表明这些药物能够改变死亡率，还是有很多人使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β受体阻滞剂，有时候也使用钙通道阻滞剂。有好转的情况，但是证据不够确定。
    最近我们又开展了一项关于使用盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯的TOPCAT试验。这一试验也存在争议，但提供了对于这一药物效果的重要视角。
    RALES试验：螺内酯的成功
    Dr Black: 你曾经负责RALES试验，试验的进展如何？RALES是什么时候启动的？现在进行到什么阶段了？TOPCAT试验结束了吗？
    Dr Pitt: RALES试验非常有趣。二十世纪九十年代时，关注的重点一直都是ACEI,当时也开始关注β受体阻滞剂。当时的安体舒通（螺内酯）生产商Searle来找我，问我是否有兴趣加入一项关于螺内酯的研究。在我之前，他们曾拜访过许多心力衰竭领域的专家，但都被拒绝了，因为那时人人都认为ACEI、ARB和β受体阻滞剂才是主流。
    螺内酯曾被当作是一种利尿剂。不久前我在美国心脏协会（AHA）年会上作过一个关于利尿剂的报告，回顾了比利时John Staessen的一些研究。他的研究显示，如果高血压患者服用了卡托普利，其醛固酮会降低，但是六个月后，大约有一半患者的醛固酮水平恢复到基线水平或是更高。据此，我认为基于醛固酮的逃避机理，如果我们使用醛固酮拮抗剂，就很有可能对其产生一定的影响。
    当时我们对于盐皮质激素受体拮抗剂的病理生理学机制了解得不像现在那么多。但不管怎样，那时我们认为该药可能有效。
    这件事很有趣。我们经常谈论转化医学，也就是说从实验室到临床（B2B）。然而这个试验在很大程度上促使我们从临床走回实验室，因为RALES试验结果促使我们更深入地在基础科学领域去了解盐皮质激素受体醛固酮和醛固酮拮抗剂。
    Dr Black: RALES试验因为得出了引人注目的好结果而提前宣告完成。在这之后又发生了什么？
    Dr Pitt: RALES试验之所以提前结束，就是因为我们发现总体死亡率已经有所下降。我们都十分惊讶，因为没想到这个试验效果会这么好。我们一直认为这个试验结果会不错，但是没想到会这么好。
    在RALES试验结束之后，我们又得到了一个研究机会，去探究另一个盐皮质激素受体拮抗剂——依普利酮。我们决定选择心梗后发生心力衰竭的患者为研究对象。这就是EPHESUS试验，效果也很显著——整体死亡率有所降低，住院率也是如此。
    之后我们对症状轻微的HErEF患者进行了EMPHASIS心力衰竭试验。再一次，试验取得了成功。研究显示，整体死亡率和整体住院率均有所降低。这次试验大获成功，它比我们之前的研究——有关ACEI、ARB、β受体阻滞剂和利尿剂的试验——都更为重要，因为我们有证据显示死亡率确确实实降低了。
    但也存在消极的方面。患者服用盐皮质激素受体拮抗剂可能会引发高钾血症。很多人害怕会发生高钾血症，所以尽管它们都是指南推荐的I类药物，但使用这些药物的人并不多。在我们的试验中，我们密切监控，随时调整剂量。试验中也出现过高钾血症，但是因高钾血症导致的死亡却是一例都没有发生过。现在我们有相关的数据显示，尽管螺内酯和依普利酮会导致高钾血症，但它们同时也防止了相关死亡事件的发生。安慰剂组的患者血钾水平相同，死亡风险却更高，而服用螺内酯或依普利酮的患者死亡风险则低很多。尽管药物可能导致高钾血症，但它同时也能保护患者。
    TOPCAT:不能解释的差异
    Dr Black: 接下来谈谈去年完成的TOPCAT试验。
    Dr Pitt: TOPCAT试验的预期入组患者数是3000.我们依据服用不同剂量的螺内酯将这些患者随机分配，起始用药剂量15mg、30mg起，最后是45mg.多数患者的剂量大约为20mg.
    主要终点事件（心血管死亡，心血管骤停复苏，或是因心力衰竭而入院）的趋势很乐观，但得出的数据却不尽如人意——试验中的降低数据没能达到显著差异。在因心力衰竭而入院的发生率和总住院患者数两方面倒是有所降低，但是最有说服力的证据——主要终点事件的数据却是阴性的。我们对此很失望，本来以为这一试验能有好结果。
    然而当我们更仔细的审视这个试验时，却发现半数患者来自俄罗斯和美国乔治亚州，另外半数患者来自美洲（加拿大、美国、阿根廷和巴西），这两组患者的结果大相径庭。俄罗斯和美国乔治亚州患者的安慰剂事件发生率（与药物无关）约为美洲患者的五分之一，并且前者的数据和我们现已了解的心力衰竭不一致；而在美洲患者中，事件发生率却显著增高，和我们在先前的HEpEF试验（I-PRESERVE和 CHARM-Added.）中所看到的结果一致。我们发现在美洲患者组中，主要终点事件心血管死亡的发生有显著地降低（26%）。
    Mark Pfeffer在AHA会议上展示了一项深入的研究[Circulation发表].我们发现，不仅在基线出现了差异，并且美洲患者组和俄罗斯-美国乔治亚州患者组的基线特征也存在很大区别，但是最异乎寻常的却是美洲患者组的结果才是我们希望看到的。当他们服用螺内酯后，血钾升高（高钾血症），血肌酸酐升高，血压显著下降。而俄罗斯-美国乔治亚州患者组的血钾、血肌酸酐、血压情况基本没有改变。最初我们认为这有可能是因为这些患者的肾功能更好，但是我们将两组肾功能状况相同的患者进行对比时，这一差异仍然存在。
    看上去好像这些患者没有服用药物、本身也没有心力衰竭似的。我们认为，如果选择了适当的患者螺内酯是有效的。我仍然不明白这其中的究竟，对此还要进行更深入的探究。目前对此我们没能找出原因。他们没有出现心力衰竭，这个我能理解，因为入选标准包括住院治疗，而入院治疗的病因中，心力衰竭占一大部分。
    俄罗斯和美国乔治亚州的经济环境也是不同的，而且有一些医生可能将因肥胖或肺病而气短的患者也纳入组中。这一点我也可以理解，但我无法理解那些患者和核对药盒的研究员为什么声称患者已经服用了药物，我们至少有旁证证明他们并没有服用。关于这一点，我们到现在也无法理解。
    对于HFpEF我们还没有任何定论及相关指南推荐，如果我们妥当地选择患者，螺内酯就是有效的。医师们得自己做出决定。如果我们能够得到结论说这药有效，那么好，我们就用这药。但是结果出来之前，如果是我的患者，或者如果我是患者，我都会使用螺内酯。
    Dr Black: 我赞同你的观点。感谢你带来的精彩而深刻的反思，这将是一个非常有价值的议题。