颈动脉易损斑块与缺血性脑血管病

踏**牛

缺血性脑血管病发病率逐年升高，其致残率高，严重影响人们的生活质量。以往研究认为，颈动脉粥样硬化斑块导致管腔狭窄、血流动力学改变是缺血性卒中风险的相关标志。近年来，随着对血管病理生理学和内皮细胞分子生物学研究的深入以及新的成像技术的迅速发展，人们发现许多脑缺血事件实际上源自易损性斑块。
一、易损斑块的概念及诊断标准
   
易损性斑块的病理学特征已达成共识，包括大的非均一性坏死脂质核心（＞斑块体积的40%）、纤维帽较薄、斑块内巨噬细胞浸润和斑块表面不规则，血管正向重构、斑块内出血、血流严重紊乱、溃疡和异常斑块运动则诱发和加重了斑块的不稳定性。2003年发表的一份国际共识提出了易损斑块的定义，并对其特征进行了描述：①活动性炎症（单核或巨噬细胞有时伴T淋巴细胞浸润）；②薄纤维帽（厚度＜65μm）伴大的脂核（脂质成分＞40%）；③内皮细胞剥脱伴表面有血小板聚集；④有裂隙或受损伤的斑块；⑤严重狭窄>90%。次要标准：①表面钙化性结节；②黄色反光；③斑块内出血；④内皮细胞功能障碍；⑤扩张性（正性）重塑。主要标准中一项或多项并存可以认为患者发生临床事件的危险性高。

二、影响颈动脉斑块稳定性的因素及发生机制
   
在颈动脉粥样硬化斑块的进展过程中，平滑肌细胞产生稳定斑块的细胞外基质成分，促进平滑肌细胞迁移和增殖，使胶原连接组织产生增加，提高斑块硬度和纤维帽厚度，促进斑块稳定；纤维帽变薄、炎症细胞浸润、脂质含量增高及斑块内出血等均与粥样硬化斑块的不稳定性有关。

1、局部炎症反应
   
动脉粥样硬化斑块内的炎症反应和免疫反应增强可使斑块表面纤维帽变薄，增加斑块不稳定性，导致斑块破裂和血栓形成。
   
在理化及生物等因素**下，内皮细胞活化，其表面黏附因子及化学趋化因子表达增加，使血液中的脂类物质透过血管内皮细胞，被巨噬细胞吞噬，在内皮细胞下聚集，形成泡沫细胞。这一过程使得胆固醇酯的聚集易化，进一步导致脂质核心增大，纤维帽变薄甚至破裂，形成易损斑块。组织病理学观察显示破裂的斑块含有较多的炎性细胞，以单核-巨噬细胞为主，也有一部分激活的T细胞和肥大细胞。巨噬细胞可分泌基质金属蛋白酶（MMP），活化后的MMP可降解除多糖以外的全部细胞外基质，使纤维帽变薄，促进斑块不稳定性发展（图1）。活化的T细胞可以促进斑块内单核巨噬细胞增殖、活化，并分泌γ-干扰素（IFN-γ），抑制平滑肌细胞（SMC）增殖，促进其坏死或凋亡，导致基质合成减少，并产生无法修复的基质损伤，从而削弱斑块纤维帽的稳定性。


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图1 参与动脉粥样硬化形成与发展的细胞及其分泌的细胞因子


参与炎症细胞聚集和活化的有血管紧张素Ⅱ活性的增强、升高的动脉血压以及免疫激活等因素。同时高血糖、高血脂、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、血流动力学改变及感染等因素也可导致炎性细胞在斑块内聚集。

2、脂质代谢异常
   
低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白以其天然和氧化形式被巨噬细胞所摄取，转变为泡沫细胞沉积于血管内膜下，在动脉粥样硬化的发展中扮演重要角色。ox-LDL是LDL的一种活性形式，可增强单核细胞的黏附、诱导单核细胞转化为巨噬细胞，并降低巨噬细胞的移动性，存在于炎症部位的ox-LDL更容易被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞。ox-LDL是高度炎症性和细胞毒性物质，能够诱导巨噬细胞、血小板等释放多种生长因子和白细胞介素，导致血管平滑肌细胞增殖、内膜增厚及血小板聚集、血栓形成，对凝血、抗凝血系统产生不良影响。脂蛋白（Lp）可通过发动及维持动脉壁炎症反应促进斑块的发展。岩本（Iwamoto）等研究发现，Lp是老年患者颈动脉易损斑块及继发的血管栓塞性疾病的***危险因素。

3、与炎症有关的因子
   
C-反应蛋白（CRP）作为炎症过程中最具标志性的因子，被认为是动脉粥样硬化发生发展过程中极具敏感性的检测指标。CRP可能通过3个方面直接影响动脉粥样硬化斑块的稳定性。①对斑块内脂核的影响。CRP沉积强度与脂质沉积直接相关，在富含脂质的斑块中CRP免疫反应最强。隆巴多（Lombardo）等报道，CRP＞5mg/L为复杂颈动脉粥样硬化斑块的***危险因素。②对动脉粥样硬化斑块中纤维帽厚度的影响。布鲁克（Bruke）等对突发冠心病死亡的患者尸检发现血液中超敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平较高组与hs-CRP水平较低组相比，患者血管内薄纤维帽（厚度＜150μm）的斑块数目明显增多，且易破裂。布拉施克（Blaschke）等的研究发现CRP能导致血管平滑肌细胞（VSMC）凋亡，从而减少纤维帽的基质合成，使纤维帽变薄。③对炎症的影响。CRP可促使巨噬细胞分泌MMP-1，从而降解纤维帽的基质成分，削弱纤维帽厚度，使斑块脆性增加。有研究表明，hs-CRP可作为预测斑块不稳定性的指标。
   
MMPs是一类能降解细胞外基质且结构相似的蛋白酶的总称。MMP-1可使稳定致密的纤维网状结构断裂为胶原片段，MMP-2及MMP-9进一步降解胶原片段；MMP-3则可将其他MMP由酶原形式转化为活性形式，并降解构成细胞外基质的其他主要成分，从而使纤维帽变薄，促进易损斑块发展。与MMP作用相反，基质金属蛋白酶抑制物（TIMP）作为MMP的生理抑制物，可抑制基质降解，使动脉粥样硬化斑块趋于稳定。
   
白细胞介素-6（IL-6）可**巨噬细胞产生组织因子（TF）、MMP，促使血小板聚集、增加糖蛋白表达，并可使血管平滑肌细胞增生，从而使动脉硬化斑块由稳定向不稳定发展。
   
CD40L可**内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞表达和释放MMPs，并**内皮细胞产生血管内皮生长因子（VEGF）介导新生血管形成，从而影响斑块稳定性。有实验证明，应用抗CD40L抗体可阻断体内90%以上CD40-CD40L系统的作用，并明显抑制动脉粥样硬化的发展和斑块破裂。

4、新生血管的形成
   
斑块内新生血管是仅由内皮细胞围成的管道，周围没有支撑的结缔组织、基膜及感受血流或血压的受体。活化的巨噬细胞可产生促进血管生成的细胞因子，导致内膜新生血管的形成；新生血管主要分布在斑块的肩部和基底部，成为炎症细胞和脂质成分进入斑块的通路；此外，新生血管管壁发育不完善，基底膜不完整，故易于使斑块破裂和出血。

5、斑块不稳定性的其他相关因素
   
血流对斑块表面的机械冲击力一直被认为是导致斑块表面发生破裂或溃疡的因素之一，高血压则更容易使斑块处的血管发生扩张或痉挛，导致斑块变得不稳定。洛维特（Lovett）等对血压情况与斑块表面溃疡进行分析发现，脉压可能是导致斑块表面溃疡较强的***因素。
   
胰岛素是血管平滑肌细胞的抗凋亡因子，在糖尿病患者中，由于胰岛素活性下降而导致动脉平滑肌细胞凋亡增多，并促进不稳定斑块形成。
   
力学因素和斑块钙化程度对斑块的进展和稳定性均有重要影响。颈动脉中度狭窄（30%~70%）伴有薄纤维帽提示斑块破裂的风险增高，根据测量的纤维帽厚度和血管狭窄程度可对患者的卒中风险进行分层。血管紧张素Ⅱ可通过促进斑块内新血管形成或出血、炎症和扩张性重塑而加重斑块易损性。南达勒（Nandalur）等对102例颈动脉狭窄程度≥50%的患者进行CT血管造影（CTA）发现，颈动脉粥样硬化斑块的钙化程度，而不是其绝对体积与颈动脉狭窄患者斑块的稳定性相关，有助于对无症状颈动脉狭窄患者进行无创性风险分层。金属硫蛋白（metallotbjonein）是应答组织损伤的一种抗氧化蛋白，作为局部保护因子，可受不稳定斑块的触发而过度表达。


三、颈动脉粥样硬化斑块与缺血性卒中的相关性
   
颈动脉粥样硬化斑块可通过多种途径导致缺血性事件。
   
1.粥样硬化斑块导致动脉狭窄，远端相应供血区脑组织灌注不足。颈动脉狭窄引起的卒中占缺血性卒中的15%，颈动脉狭窄＞70%的患者年卒中发生率为13%，无症状者为l%～2%，且与颈动脉粥样硬化斑块的不稳定性有关。
   
2.粥样硬化斑块破裂，表面粗糙，一方面介导炎症反应，另一方面造成血液中有形成分聚集，最终导致血栓形成。
   
3.粥样硬化斑块表面不规则。研究发现，校正管腔狭窄程度和斑块厚度后，颈动脉粥样硬化斑块表面不规则仍然可使缺血性卒中风险增高近3倍，表明其为缺血性卒中的***预测因素（图2）。经超声检查明确的斑块表面不规则有助于筛查中、高危个体。

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图2 颈动脉粥样硬化斑块表面不规则增加缺血性卒中风险



4.斑块脱落。粥样硬化斑块内成分的脱落可导致同侧TIA甚至脑栓塞。

四、颈动脉易损斑块的影像学检测
   
在与颈动脉粥样硬化斑块相关的脑缺血事件中，多数与斑块不稳定性有关。目前，对不稳定斑块的影像学检查包括无创性的B超和磁共振（MRI）检查以及有创性的血管内超声（IVUS）、光谱分析法、光学相干断层摄影术（OCT）和血管内镜等。采用计算机辅助分析系统能减少主观差错，提高准确率。但无论何种方法，对斑块稳定性的检测都与组织病理学检查结果存在一定的差距。因此，也需要更多的临床对照研究来验证和探讨这些方法对易损性斑块诊断的特异性和敏感性。

五、颈动脉粥样硬化与缺血性脑血管病的治疗
   
目前常用的治疗方法包括药物治疗和非药物治疗。非药物治疗包括手术治疗：动脉内膜剥脱术（CEA）、颅内外血管搭桥术等；血管内介入治疗：动脉血管成形和支架置入术（CAS）等。CEA和CAS均能有效减少缺血性事件的发生，但在操作过程中有出现脑血管事件的风险。在药物治疗方面，任何能够改善血管内皮功能、促进斑块内基质合成及减少降解的措施，均能增强斑块的稳定性，主要包括抗血小板、降压、调脂、控制血糖和抗氧化治疗等。阿司匹林是最常用的抗血小板药，但部分患者可存在阿司匹林抵抗。与阿司匹林相比，氯吡格雷可使缺血性事件的发生率降低8.7%，而且具有长期效应。他汀类药物，尤其是阿托伐他汀，不仅降脂疗效确切，而且能改善血管内皮功能，改善颈动脉血流动力学参数，具有缩小和稳定斑块的作用。克里斯比（Crisby）等应用普伐他汀（40mg/d）对24例有症状颈动脉狭窄患者治疗3个月后发现，普伐他汀能减少颈动脉斑块内脂质、减轻脂质过氧化和抑制MMP-2合成，减少细胞死亡，增加组织金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）的生成和胶原蛋白沉积，从而促进斑块稳定性。
   
近年还有研究发现，通心络可以剂量依赖性地降低血脂水平并抑制斑块内炎症反应，增加斑块的稳定性，防止其破裂而致缺血性脑血管病的发生。这一研究成果发表于《美国生理学杂志》，并被该杂志当期配发的编辑部评论称：通心络胶囊可能成为降低血脂稳定斑块的有效制剂。

目前，对颈动脉粥样硬化斑块的发病机制及其与缺血性脑血管病之间关系的研究已取得了一些进展，但颈动脉斑块所致的缺血性脑血管病发病率仍然很高。如何早期识别斑块不稳定性，制定统一的诊断标准，探索新的治疗方法，尚需进一步研究。

中国医学***报

旧**迹

学习了，楼主辛苦了！
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踏**痕

学习了，{MOD}。

q****7

原来医学可以这么精彩
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s****n

谢谢。
以后多多来学习了。
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f****子

努力学习中，{MOD}