2014GINA指南解读--与儿童哮喘相关内容

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2014GINA指南解读--与儿童哮喘相关内容  中国实用内科杂志 2014-09
作者：中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科 尚云晓 冯雍




支气管哮喘（简称哮喘）是小儿常见慢性肺部疾病，早期确诊及规范化治疗对预后至关重要。全球哮喘防止创议（GINA）委员会自1993年成立以来，一直致力于在全球范围内推广哮喘的防止策略。GINA方案1995年首次出版后，不断进行修订和更新，以反应此领域的最新进展，从而保持了指南的先进性和权威性。2014年5月，GINA委员会根据近年来的研究数据等再次对指南进行了修订，相对于之前版本，在哮喘定义、儿童哮喘的诊断、评估、治疗和管理等方面有较多更新，并给出了较多的图表和流程图。本文将对GINA2014版与儿童哮喘相关的更新部分进行解读，以便读者深入理解新版指南的变化，从而有益于对儿童哮喘的防止。




1 哮喘的定义




GINA2014版对哮喘的定义进行了重要更新，将哮喘定义如下，“哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病；具有喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状病史，伴有可变的呼气气流受限，呼吸道症状和强度可随时间而变化”。既往指南中强调“哮喘是由多种细胞和细胞组分共同参与的慢性气道炎症”，而新版指南则更强调了哮喘是一种“以慢性气道炎症为特征的异质性疾病”。笔者理解将哮喘定义为“异质性”，是提示我们哮喘疾病的复杂性和多样性，是存在个体差异、由多因素共同影响和作用的结果，如遗传因素、环境因素和宿主因素等。新版指南在定义中还尤其强调了“可变的呼吸道症状”和“可变的呼气气流受限”，并且用于以后哮喘的诊断、评估及管理。




2 哮喘的分型




哮喘在临床表现上和对治疗的反应上都具有一定的异质性，故人们一直致力于探讨哮喘的分型，目的在于更好地治疗和管理哮喘。GINA2012版根据气道炎症，将哮喘分为嗜酸性和非嗜酸性两种表型，但这两种表型在临床实际中难以确定，从而难以起到指导治疗作用。而新版指南则提出，在一些重症哮喘中，表型也许可以指导治疗。推荐了以下几个常用的表型：（1）过敏性哮喘：是最容易识别的哮喘表型，通常开始于儿童期，有个人或家族过敏疾病史，如湿疹、过敏性鼻炎、食物或药物过敏。这部分患者在治疗前做诱导痰液检查，往往提示嗜酸性气道炎症。这部分患者对吸入糖皮质激素（ICS）治疗反应较好。（2）非过敏性哮喘：是指一些发生在成年人、与过敏无关的哮喘。诱导痰液检查可能有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或只有一些炎症细胞，对ICS治疗反应差。（3）迟发型哮喘：一些成年人，尤其是成年女性，在成年期首次哮喘发作。这部分患者无过敏表现，并且需要高剂量ICS治疗或ICS相对难治。（4）伴有固定气流受限的哮喘：一些长期哮喘患者，发展为固定气流受限，可能与气道重塑有关。（5）伴有肥胖的哮喘：一些肥胖的哮喘患者，有明显呼吸道症状，但几乎没有嗜酸性气道炎症。




3 哮喘的诊断




哮喘的诊断仍是一个难点，GINA2014版将哮喘的诊断根据年龄，分为5岁及以下和6岁及以上两个部分。




3.1 关于6岁及以上儿童哮喘的诊断




对于6岁及以上儿童哮喘的诊断，给出了哮喘初始诊断流程图，笔者认为，该流程图对儿童哮喘的诊断很有帮助。在诊断方面强调了两点，即“可变的呼吸道症状”和“可变的呼气气流受限”，与哮喘定义紧密结合。第一，症状要符合哮喘的症状模式，即可变的呼吸道症状病史，包括随着时间的变化和在强度上的变化。第二，可变的呼气气流受限的确定，主要体现在肺功能指标（FEV1、PEF等）对支气管扩张剂的反应和支气管激发试验上。同时提出了儿童日间PEF变异率＞13%，可作为诊断可变的气流受限的指标之一。支气管激发试验阳性不能确诊哮喘，因其亦可见于过敏性鼻炎、囊性纤维化、BPD等疾病。




3.2 关于5岁及以下儿童哮喘的诊断




5岁以下儿童哮喘的诊断仍然很困难，是儿童哮喘诊断中的难点。新版指南将5岁以下儿童哮喘的诊断与管理单独作为一个章节阐述，是对2009年版［2］首次提出的“5岁及5岁以下儿童哮喘的诊断与管理”的首次更新，重点强调了儿童哮喘与病毒诱发性喘息的鉴别和诊断，从而制定长期管理方案。喘息是5岁以下儿童最常见的一个呼吸道症状，而且具有一定异质性，且多数与病毒感染有关，所以鉴别病毒感染后喘息与哮喘首次或反复发作仍然很困难。在2009版的基础上，新版指南提出了支持哮喘诊断的症状模式，该症状模式并非同时出现，而是随时间变化，尚需动态观察。对于病毒感染后症状（咳嗽、喘息、沉重的呼吸声）小于10 d，1年发作2～3次，发作间期无症状者，更倾向于病毒诱发性喘息的诊断。而症状大于10 d，1年发作大于3次和（或）夜间加重，发作间期运动或大笑后出现症状，且具有特应性体质或家族哮喘史者，更倾向于哮喘的诊断。在此症状模式的基础上，根据对抗哮喘治疗的反应，可进一步明确诊断。以往的指南中对5岁以下儿童肺功能检查描述较少，新版指南特别说明了对于4～5岁儿童，在有经验技师的指导下可以完成肺功能检测，从而判断气流受限的情况，强调了肺功能检测在儿童哮喘诊断中的重要性。另外对于1～5岁儿童在可行潮气呼吸下的呼出气一氧化氮（FeNO）检测，并有研究表明有反复喘息和咳嗽症状的学龄前儿童，若上呼吸道感染后FeNO增高持续超过4周，可预测学龄期哮喘。




3.3 关于鉴别诊断




鉴别诊断上将年龄段再次细化，分为0～5岁、6～11岁、12岁及以上。对于0～5岁儿童哮喘的鉴别诊断，未再提及慢性鼻窦炎（将其归因于并存疾病中），而明确提出气管软化和血管环，主要因其发病率呈上升趋势，故临床中需要特殊注意，必要时可完善相关检查，加以鉴别。6～11岁儿童哮喘的鉴别诊断首次单独提出，包括慢性上气道咳嗽综合征、异物吸入、支气管扩张、原发性纤毛不动障碍、先天性心脏病、支气管肺发育不良和囊性纤维化。




4 哮喘评估




4.1 关于哮喘控制评估




与以往不同的是，GINA2014版将哮喘评估单独作为一章进行详细描述，认为哮喘评估应包括哮喘控制、治疗问题和并存疾病三个方面，重点阐释了哮喘控制的评估。首先对哮喘控制进行了重新定义，认为哮喘控制应包括症状控制和不良预后的未来风险两个主要方面（以前只强调前者）。新版指南强调全面评估哮喘，而不仅仅是关注症状控制，更加重视未来风险的评估，充分体现了不良预后风险评估在哮喘治疗中的重要性。




GINA2014版仍从日间症状、夜间憋醒、缓解药物使用及活动受限四个方面评估哮喘症状控制。不同的是，以往肺功能（FEV1、PEF）是评估6岁及以上儿童哮喘控制水平的一项重要指标，而新版GINA指南不再以肺功能参数来评估哮喘症状控制水平，而是将其纳入到未来风险评估中，认为肺功能（FEV1）是评估未来风险的一个良好指标。笔者认为主要原因在于肺功能与哮喘的症状不完全相符，尤其是儿童，在两次急性发作期间，肺功能可能表现为正常。另外虽然部分患者肺功能下降，但是如果在日常生活中不运动，症状也可以得到良好控制。在未来风险评估中，分别就急性加重的风险、发展为固定气流受限的风险和药物副反应的风险三个方面进行了详细列表，以此有助于临床医生判读。对于5岁以下儿童哮喘评估，也分为症状控制评估和不良预后的未来风险评估两个方面。在症状控制评估方面，将日间哮喘症状和缓解药物使用两点由原来的2次/周，均调整为1次/周，更为严格地界定了症状控制。在未来风险评估方面，与6岁及以上儿童不同的是，强调了“恶化”季节来临的风险，主要原因是5岁以下儿童哮喘发作多与病毒感染有关。




4.2 关于哮喘严重程度评估




新版指南明确指出，哮喘严重程度评估是对已经规律控制治疗数月后的哮喘患者，根据能够有效控制哮喘症状和急性发作的控制治疗水平，进行评估。以往GINA指南提出的“间歇、轻度持续、中度持续和重度持续”评估方法，现已不再提及，主要是因为这种评估方法不能够有效地指导治疗。虽然GINA2012版已经提出了基于控制治疗水平的分类，但仅将其分为轻度哮喘和重度哮喘。新版GINA 指南对6岁及以上儿童哮喘，根据控制治疗水平，将哮喘严重程度分类如下：（１）轻度哮喘：第1或第2级治疗可以良好控制的哮喘；（２）中度哮喘：第3级治疗可以良好控制的哮喘；（3）重度哮喘：需要第4或第5级治疗的哮喘。目前关于哮喘严重程度的描述方式很多，包括哮喘症状的严重程度、气流受限的严重程度或急性发作的严重程度等，这些更接近于哮喘控制程度的概念，而非疾病本身的严重程度。哮喘患者可有频繁发作，如果只是因为没有规律使用药物，或者有持续过敏原暴露，通过ICS治疗可迅速达到缓解和控制，那么只能说是哮喘未达到控制，而非重度哮喘。所以在诊断重度哮喘前，一定要注意与未控制的哮喘进行鉴别，要排除以下几点：（1）吸入技术不当；（2）用药依从性差；（3）哮喘诊断不当，存在鉴别诊断的症状；（4）并存或伴随疾病，如鼻窦炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停；（5）持续的过敏原暴露。难治性哮喘也是哮喘的一个亚型，新版指南将其归于重度哮喘，笔者认为其发生主要与环境过敏、依从性差、特殊体质、伴随疾病、诊断错误等有关。




5 哮喘的管理方案




哮喘的长期管理方案对哮喘治疗的效果和预后至关重要，在前版“评估哮喘控制→治疗达到控制→监测维持控制”的循环管理基础上，GINA2014版将其进一步细化成“基于哮喘控制的循环管理”，即“评估→调整治疗→监测治疗反应”，再次强调了长期管理的目标是控制症状和降低未来风险，并将其贯穿于哮喘循环管理的始终。




5.1 关于哮喘控制治疗药物




与之前指南相同的是，吸入治疗仍是儿童哮喘治疗的基础，吸入装置要根据年龄等情况进行个体化选择，同时注意吸入的技术方法，以减少不良反应并增加药物在肺部有效沉积。ICS是控制哮喘症状和降低未来风险的首选药物。不同ICS在不同年龄段儿童的低、中、高剂量也有调整，将5岁以上儿童又分为6～11岁和12岁以上两个部分；5岁以下儿童增加了环索奈德的低剂量（160 μg）。ICS副反应是临床医师关注的重点，新版指南首先强调了未控制或重度哮喘同样会影响患儿生长及成年身高，所以不能一味担心其副反应，而忽视了其治疗作用。一般认为每日100～200 μg ICS不会影响儿童生长。但是最近一项研究表明，每日400 μg布**治疗所致的1.2 cm身高落后，在成年期仍不能恢复，尤其是10岁以内开始使用ICS者。吸入型长效β2受体激动剂（LABA）仍需联合ICS使用，主要用于中等剂量控制不佳的哮喘患者，并且ICS剂量需要根据病情选择，而非固定剂量的联合。白三烯受体拮抗剂的使用可以改善哮喘患者的临床症状，但是其效果不如低剂量ICS，而且联合使用的效果亦不如增高ICS剂量。新版指南对抗IgE治疗（奥马珠单抗）做了更详细的说明，如给出6岁及以上哮喘儿童应用的适应证。由于茶碱毒性较强，故新版指南不推荐其用于儿童哮喘的控制治疗，除非不能使用ICS者。




5.2 关于6岁及以上儿童哮喘的阶梯式治疗方案




在以往的阶梯式治疗方案中，均以症状控制为中心，进行初始治疗选择、升级和降级治疗。新版指南列表给出了青少年初始治疗选择的循证意见，同时指出治疗方案的升级和降级要以症状控制和降低未来风险为中心，更加注重了包括急性发作风险、固定气流受限风险和药物副反应风险的评估，从而指导治疗方案的选择。第1级治疗仍是按需使用吸入速效β2受体激动剂（SABA），但新版指南认为低剂量ICS可作为备选，尤其是存在急性发作风险时，原因是这部分患者也可能存在慢性气道炎症，但是目前缺乏相关研究。该指南首次明确指出对于青少年在第3和第4级治疗中，可直接使用低剂量ICS/福莫特罗作为控制和缓解药物，而且对于具有危险因素的哮喘患者要优于普通ICS/LABA或者高剂量ICS；但是对于6～11岁儿童，则首选增加ICS剂量同时按需使用SABA。新版指南根据升级治疗维持的时间将其为三种，即：（1）持续升级：升级治疗至少维持2～3个月，而后再评估，若无效则降至升级前级别，并考虑加用其他治疗方法；（2）短期升级：一般1～2周，主要是针对病毒感染或过敏季节的来临；（3）每日剂量调整：主要是针对使用布**/福莫特罗或者二丙酸倍氯米松/福莫特罗作为控制和缓解药物者，需要临时作为缓解药物应用时，可根据症状增加剂量，症状缓解后需恢复至维持剂量。降级治疗总体原则为：（1）哮喘症状得到良好控制，且肺功能已稳定3个月及以上，则考虑降级治疗。如果存在急性发作或固定气流受限的危险因素，无严密监管下不可降级治疗。（2）选择适当时间（无呼吸道感染等）。（3）采用的各级治疗均为试验性治疗。（4）每3个月降低ICS剂量25～50%，对于大多数患者是安全可行的。对于停药，新版指南认为如果过去6～12个月内无症状，且无任何危险因素，可考虑停用控制药物。




5.3 关于6岁及以上儿童哮喘急性发作的管理




新版指南认为哮喘急性发作的治疗和管理应该是一个连续的过程，包括早期自我管理，基层医疗机构的处理，以及急救医疗机构的处理。新版指南强调，6岁及以上儿童哮喘重度发作者，在原有治疗基础上可静脉应用糖皮质激素，并可考虑静脉应用硫酸镁；而在第1h内未能及时使用全身性糖皮质激素者，高剂量ICS的应用可以减少住院率。另外新版指南明确指出静脉氨茶碱或茶碱不应该用于哮喘急性发作的治疗，主要是因为其副反应较大，并且其作用不如SABA。治疗后的再评估由原来的1～2 h缩短至1 h，强调了反复评价、及时处理的重要性。另外将食物过敏列为哮喘相关死亡的危险因素之一，故对明确诊断的食物过敏，有效的过敏物质回避，可减少急性发作及哮喘相关死亡。




5.4 关于5岁及以下儿童哮喘管理




新版指南基于症状模式、急性发作风险、副反应风险以及对治疗的反应，给出了阶梯式治疗方案，较2009年版更加细化地分为四级，并提出各级治疗的适应症。在GINA2012版基础上，新版指南明确给出了有关病毒诱发性喘息的治疗原则，即虽然病毒诱发性喘息不频繁发作，但是如果发作较严重，也需要规律控制治疗。对于疑似哮喘诊断，并且需要频繁使用SABA缓解［＞1次/（6～8周）］者，可作诊断性治疗。阶梯式治疗的总体目标是控制症状和降低未来风险。具体控制治疗药物的选择较前版指南变化不大。新版指南中，对哮喘急性发作严重程度评估较2009年版更为严格，将氧饱和度＞0.95定义为轻度、＜0.92定义为重度。另外对于2岁及以上儿童哮喘急性发作，尤其是症状持续＜6 h 者，硫酸镁吸入治疗可以作为常规吸入SABA和异丙托溴铵之外的一种备选方案；静脉应用硫酸镁也可尝试使用。