儿童原发肺结核诊断与治疗

l****1

儿童原发肺结核诊断与治疗   李惠民

    原发性肺结核是结核杆菌初次侵入肺部后发生的原发感染，是儿童肺结核的主要类型，包括原发综合征和支气管淋巴结结核两型。前者由肺原发病灶、淋巴管炎和肺门或纵隔淋巴结病变组成；后者以胸腔内肿大淋巴结为主。当肺部原发病灶范围较小，或为纵隔影遮蔽，或原发病灶已吸收，胸部x线仅表现为肺门或纵隔淋巴结肿大，则诊断为支气管淋巴结结核。

    l 发病机制及演变
    小儿通过呼吸道吸人含有结核杆菌的飞沫而感染，传染源主要为成人排菌患者。当活动性肺结核患者咳嗽、打喷嚏或谈话时，结核杆菌被排出体外，其中直径1～5nm的微滴核可悬浮于空气中并停留一段时间，含有少量结核杆菌的微滴核被儿童吸入进入肺泡后，形成初染性结核性肺泡炎。侵入的结核杆菌被肺泡巨噬细胞吞噬，初染结核个体没有对结核杆菌的特异免疫力。因此，吞噬细胞不能杀死结核菌，结核杆菌在吞噬细胞内大量繁殖，引起宿主肺泡巨噬细胞裂解。释放的结核杆菌再被从血液募集来的其他肺泡巨噬细胞吞噬，如此形成循环。结核杆菌在细胞、病变组织内生长繁殖，形成多核白细胞集聚的小病灶结核性肺泡炎，而后被单核细胞所代替，炎症范围扩大，同时结核杆菌进入局部淋巴系统、侵犯病灶部位引流的肺门和纵隔淋巴结，形成结核性淋巴结肿大和炎症。肺内病灶、引流淋巴管、相应淋巴结三部分炎症构成原发综合征。如此时结核杆菌进入血流则可发生血行播散性肺结核，以及在全身其他脏器形成结核病或隐匿播散灶。在开始感染后的4～8周，细胞免疫和迟发性超敏反应形成，特异性细胞免疫效应使吞噬细胞具有了杀死结核菌能力，使病灶内的结核杆菌量减少，病灶周围由上皮样细胞和巨噬细胞所包裹，形成结核性肉芽肿。与此同时形成的迟发超敏反应则对机体不利，导致负载结核杆菌的巨噬细胞死亡，原有的渗出性和增生性病变可发生干酪样坏死，当机体免疫力受损害时，干酪样坏死可液化、经支气管排出形成肺空洞。
    近年来，通过对化疗前儿童结核病自然史的研究发现，原发肺结核的形成和演变在病理、免疫、临床和胸部影像等方面都有时间规律性，并由此形成各种类型的肺结核：
   (1)潜伏期：原发感染6周以内，无临床症状，结核菌素试验阴性及胸部影像无异常。
   (2)免疫转换期：原发感染后1～3个月，儿童可表现轻度病毒感染样自限性症状，机体对结核杆菌高敏反应，如发热、皮肤结节样红斑和疱疹性结膜炎等，结核菌素试验转为阳性，此期50％～70％患儿x线胸片表现短暂的肺门和纵隔淋巴结肿大，肺内常无原发病灶。
   (3)早期疾病：在原发感染后2～6个月，儿童常表现为单纯的原发综合征(影像表现肺门和纵隔淋巴结肿大伴有原发病灶)、原发病灶进展形成空洞和发生血行播散形成粟粒性肺结核；在原发感染后4～12个月，儿童常表现复杂的淋巴结疾病，肺门或纵隔淋巴结显著肿大压迫、侵蚀和穿透相邻支气管，引起支气管结核或淋巴结支气管瘘，导致支气管部分或完全阻塞，影像表现局限性肺实变、肺不张或肺实变不张，位置限于1～2个肺段或肺叶，称为“肺段病变”。原发病灶扩大发生干酪坏死形成干酪性肺炎。此期在3岁以上儿童可形成渗出性结核性胸膜炎。儿童原发肺结核进展主要发生在原发感染的12个月内。
   (4)晚期疾病：在原发感染后8～24个月，小儿肺结核如果向好的方向转化，可以吸收或形成硬结合钙化。10岁以上的儿童易发生成人型肺结核，影像表现肺尖部空洞，无肺门和纵隔淋巴结肿大。
    小儿原发结核感染后是否发病以及原发肺结核形成后病变是否进展，是宿主和病原体相互作用的结果，取决于感染结核杆菌的数量、菌群和毒力、机体的免疫状态尤其是细胞免疫的强弱，近年研究发现，具有高度的年龄相关性。2岁以下幼儿感染后易发病，并导致较为严重的疾病类型，如干酪性肺炎、急性粟粒性肺结核和结核性脑膜炎等；10岁以上儿童较易形成成人型肺结核；而2～10岁儿童较其他两个年龄段有较低的发病率。

    2 诊断
    儿童原发肺结核的诊断应根据临床症状、胸部影像表现已及病原学检查结果，结合有无结核接触史和结核感染的证据综合判断。在结核病低发病国家，活动性肺结核患者接触史、结核菌素试验阳性和胸部影像符合结核病表现作为诊断儿童肺结核的重要三联征；而在结核高发国家，由于结核感染很普遍，临床表现和影像特征是诊断原发肺结核的关键。根据我国制定的儿童肺结核诊断标准，如具有典型临床症状和影像学证据，同时存在病原学检测或者组织病理学检测阳性者，为确诊病例；具有典型临床症状和影像学证据，同时具有活动性结核病接触史、结核菌素试验阳性、抗结核治疗有效、排除其他疾病四项中任意两项者，为临床诊断病例。
    儿童原发肺结核临床表现轻者可无症状，有症状者常
表现为发热和咳嗽，伴结核中毒症状如夜间多汗、食欲差
和体重不增或减轻。其特点为一般状况较好、中毒症状和
呼吸道症状与发热不相称。在免疫功能正常的3岁以上儿
童，如表现持续2周以上不缓解的咳嗽、乏力和生长迟缓提
示肺结核可能。病情进展肿大淋巴结压迫气道或发生淋
巴结-支气管瘘引起支气管结核时可出现喘息、呛咳、气促
等症状。肺部体征多不明显，与x线显示的肺内病变不成
比例。部分患儿有结[根据相关法规进行屏蔽]白高度过敏表现，如结节性红
斑、疱疹性结膜炎等。
    影像表现是诊断儿童原发肺结核的重要依据。肺内
实质浸润伴有纵隔或肺门淋巴结肿大是原发肺结核的基
本影像特征。应同时拍侧位胸片来协助评估肺门和纵隔
情况。原发病灶可以发生于肺内任何部位，可单发或多
发。随疾病进展或好转可出现空洞、支气管病变合并肺不
张或肺气肿、胸膜病变、血行播散和钙化，这些表现构成了
儿童肺结核影像的复杂性和多样性，但同时又具有相对特
异性，是区别于其他细菌、支原体和真菌等病原感染的重
要特征。CT检查有助于发现肺门或纵隔肿大淋巴结合常
规胸部x线片不易发现的结核病灶、空洞病变以及早期粟
粒影。通过肺CT气道重建可以观察气管支气管受累情况，
部分诊断困难者通过增强肺CT检查可以发现肺实变内低
密度坏死灶或淋巴结肿大中央低密度，周围呈环形强化的
特征性改变。
    结核病接触史：儿童肺结核多由成年患者传染而来，
往往与活动性肺结核患者尤其是家庭成员有密切接触史，
年龄越小发现家庭内传染源的可能性越大。如传染源不
明确，父母和看护者应拍x线胸片除外活动性肺结核。北
京儿童医院420例肺结核患儿中，136例(32．4％)有活动性
结核患者接触史。
  结核菌素试验(tuberculin skin test，TST)目前仍然是诊
断肺结核的重要依据。如以PPD(结核菌纯蛋白衍生物)硬
结直径≥5 mm为阳性标准，儿童肺结核阳性率可达90％
以上PPD试验缺点是特异性较差，卡介苗接种和非结
核分枝杆菌感染后均可阳性，而在严重肺结核PPD试验可
呈假阴性。^y-干扰素释放试验(interferon gamma release as—
says，IGRAs)是一种诊断结核感染的新方法，其原理是以结
核杆菌特异性抗原早期分泌靶蛋白(ESAT-6)和培养滤液
蛋白(CFPl0)**活化T细胞通过免疫学方检测Y干扰素
释放。目前有两种测定Y-干扰素释放的方法或试剂盒用
于临床诊断，分别是T-SPOT和QuantiFERON-TB Gold In
Tube(QFT-GIT)。IGRAs结果不受接种卡介苗和大多数非
结核分枝杆菌影响，较少受患儿免疫和营养状态影响。孙
琳等[8研究表明，对T-SPOTJL童结核病诊断较TST有较高
的敏感性和特异性。最近Meta分析显示QFT—GIT、
T—SPOT和TST对儿童结核感染诊断的汇总敏感度分别为
79％、74％和82％，三者差异无统计学意义，而特异度分别
为95％、96％和83％，TST显著低于前两者，提示IGRA对儿
童结核病诊断与TST敏感性相当，但有较高的特异性。
    血清结核抗体：通过免疫学方法检测血清结核杆菌抗
体多年来由于敏感性和特异性较低在结核病诊断中价值
有限，目前常用的有脂[根据相关法规进行屏蔽]甘露糖抗原(LAM)、分子质
量38 ku蛋白抗原和分子质量16 ku蛋白抗原等。北京儿
童医院应用结核杆菌多抗原蛋白芯片同时检测标本中这
一i种抗原的IgG抗体，结果发现，儿童结核患者的阳性率为
34．2％，低于结核菌素试验(84．8％)，高于细菌学检查
(12．7％)，在非结核病患者组阳性率为6．1％。本研究敏感
度为34．2％，特异度为97．4％。
    病原学检查：病原学检测是儿童肺结核诊断的金标
准，但小儿原发性结核病灶中含菌量少，痰细菌学检查阳
性率低，痰涂片阳性率一般低于15％，培养低于30％～
40％。尽管如此，对怀疑肺结核的儿童应尽可能的留取
合格标本进行结核杆菌涂片和培养检查，以明确诊断，有
条件者可同时进行药敏试验指导临床治疗。学龄儿童可
通过自发咳痰留取痰标本，但幼儿不会咳痰，入睡时肺部
的纤毛运动把含有结核菌的痰液送至喉部，然后吞咽至胃
内直至被胃液消化，可连续3次清晨空腹(婴儿禁食3 h)取
胃液进行病原学检查，胃液培养阳性率可达25％-60％。
研究表明，诱导痰对任何年龄儿童都安全可行，患儿先雾
化吸人支气管扩张剂，然后雾化3％～5％的高张盐水
15 min，最后年长儿可自行咳出痰液或婴幼儿再通过吸痰
管吸取鼻咽部痰液作为痰标本。南非的一项研究表明，一
次诱导痰得到的阳性细菌学结果与三次胃液检查相
当。诱导痰技术的缺点是需要培训、专门设备，并有发
生医院内感染危险。鼻咽吸取液较取胃液有较小的侵袭
性，不需禁食，且研究表明，细菌培养阳性率与胃液相当
(分别为30％和38％)。支气管肺泡灌洗液适用于需要支
气管镜检查和治疗的患儿，阳性率低于胃液。重症肺结核
如粟粒性肺结核、干酪性肺炎和支气管结核等胃液或痰液
涂片或培养阳性率较高。另外，通过改进痰涂片和培养技
术也可提高病原学检查阳性率，如使用荧光显微镜观察可
提高痰涂片阳性率；新的培养技术如带有可以连续检测结
核杆菌生长(MB／BacT和BACTEC 9000)或结核杆菌生长指
示管(MGIT)自动化液体培养系统与固体培养基相比平均
检测时间显著缩短(分别为13．2 d和25．8 d)，而敏感度也显
著提高(分别为88％和76％)。显微镜下观察药敏试验
(MODS)培养系统与MGIT培养系统相比有较低的花费，敏

感度相似(分别为39．7％和42．3％)，但平均检测时间缩短至
8 d，且同时可检测异烟肼和利福平耐药”1。核酸扩增试验
(NAA)可以检测具有很低核酸拷贝数的标本，具有较高的
敏感性，1～2 d出结果可快速诊断，也可以对异烟肼和利
福平的耐药基因进行检测。在培养证实的儿童肺结核，
NAA的敏感度是40％～83％”1。
3治疗
  儿童原发性结核多为初治病例，目前推荐应用WHO
倡导的直接督导下的短程化疗方案，治疗原则为早期、适
量、联合、规律和全程。分为两个阶段：(1)强化期：用强有
力的药物联合治疗，目的在于迅速消灭敏感菌及生长分裂
活跃的细菌，以减轻临床症状，限制疾病进展和播散以及
减少获得性耐药的危险。时间2～3个月，是化疗的关键阶
段。(2)继续期：目的在于消灭持存菌，防止复发，时间一般
4—6个月。
  小儿原发肺结核标准治疗方案为2HRZ／4HR，此方案
对药物敏感性肺结核治疗成功率达100％，而出现不良反应
不足2％。对于病情轻且药物敏感的原发肺结核也可选用
INH和RFP 9个月方案(9HR)治疗，但这一方案可能会增
加耐药的发生率和延长用药时间。对严重肺结核如干酪
性肺炎和粟粒性肺结核等，或在INH耐药率高的地区或怀
疑INH耐药时，在强化期阶段可采用四联药物治疗，即
HRZS或HRZE 2～3个月，继续期使用HR 4～6个月，疗
程可延长至9个月。治疗中应监测药物不良反应。
  涂阳肺结核是指两次以上痰涂片抗酸染色阳性或一
次痰涂片阳性，同时胸部x线符合活动性肺结核表现或一
次痰涂片阳性加上结核杆菌培养阳性。涂阴肺结核是指
至少3份痰涂片镜检抗酸染色阴性，同时胸部x线符合活
动性肺结核表现。WHO推荐根据儿童肺结诊断分类选择
化疗方案，新涂阴肺结核方案为2HRZ／4HR；新涂阳肺结核
或有广泛实质受累的涂阴肺结核方案为2HRZE／4HR；对于
治疗中断、失败、复发或复治的涂阳肺结核选用2HRZES／
1HRZE／5HRE方案。链霉素由于需要肌肉注射、存在耳毒
性和有可替代的口服药物，已不再作为儿童结核病第四种
理想的药物选择，而推荐选用乙胺丁醇。乙胺丁醇可引起
视神经炎，严重者可引起不可逆的失明。由于幼儿不能报
告由于视神经炎引起的早期视力症状，因此曾禁用于5岁
以下儿童。但近年关于乙胺丁醇在各年龄组使用的许多
研究表明，在推荐剂量内乙胺丁醇对各年龄组是安全的，
发生副反应的危险很小。另外新修订的方案也调整增
加了异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的推荐剂量，分别为H
10 mg／kg(10～15 mg／kg)，最大300 mg／d；R 15 mg／kg(10～
20 mg／kg)，最大600 mg／d；Z 35 mg／kg(30～40 mg／kg)和E
20mg／kg(15～25 mg／kg)。
  激素治疗：浸润病变较大及中毒症状严重者，或支气
管淋巴结结核导致呼吸困难时，抗结核药物治疗同时可加
用肾上腺皮质激素，如**1～2 mg／(kg·d)，总疗程2～
4 周。
    外科治疗：胸腔内淋巴结高度肿大，有破入气管引起
窒息或破人肺部引起干酪性肺炎可能时，可考虑外科治
疗。对于结核性支气管狭窄、闭塞造成的肺不张，甚至损
毁肺需进行手术切除。
    局部治疗：合并支气管结核者，需反复支气管灌洗或
介入治疗，同时可加用异烟肼雾化吸入，每天1次，疗程l一
2个月。
    免疫治疗：多数肺结核患儿存在细胞免疫功能低下，
在抗结核治疗同时，辅以免疫调节治疗，可促进患儿早期
恢复和缩短病程，可选用胸腺肽或匹多莫德等免疫调节
剂。Y-干扰素被认为是辅佐治疗多种耐药结核病的一种
有效药物。