晚期非小细胞肺癌治疗进展

医****术

晚期非小细胞肺癌治疗进展



过去十年中，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已取得了很多进展，包括：进一步了解了肺癌的分子生物学机制、明确了新的致癌基因、研发出不少致癌基因靶向新药。使用表皮生长因子（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶络氨酸激酶抑制剂进行针对致癌基因的靶向治疗，已成为 EGFR 激活突变或间变性淋巴瘤激酶重排患者的首选治疗。这些新的治疗方法使得这些患者的中位生存期提高至 35 个月。令人鼓舞的是，目前仍有很多靶向药物和新的治疗方案正在研发过程中。此外，目前的化疗可根据原发肿瘤的免疫组化特点及诱导化疗的反应进行调整，这也使得 NSCLC 中位生存期上升到 13 个月。斯洛文尼亚 Golink 医学院肿瘤科 Tanja Cufer 和 Lea Knez 最近发表了一篇综述，详细介绍了上述重大进展，包括致癌基因靶向治疗和非致癌基因靶向治疗，以及将来的可能治疗策略，如免疫治疗等。文章近期发表在 Expert Rev. Anticancer Ther. 上，现全文翻译如下：如今肺癌不仅是肿瘤相关死亡率中排名第一的疾病，也是全球最常见的肿瘤。每年大约有超过 180 万例新增肺癌病例（所有肿瘤中占 13%）和 160 万例肺癌相关死亡病例（所有肿瘤中占 19.4%）。发达国家的肺癌发病率不断下降，但在其他地区，肺癌的发病率仍不断上升，因此肺癌控制是一个全球性的健康问题。NSCLC 大约占了所有肺癌病例的 85%，预计将来这一比例可能会进一步提高。由于 NSCLC 的侵袭性生物学特性且缺乏有效筛查方案，因此 NSCLC 患者往往在诊断时已经是晚期。几十年来，以铂为基础的化疗是 NSCLC 唯一的全身治疗方案，这使得 NSCLC 中位生存时间只有 8-10 个月。过去几年中，研究发现可以根据肿瘤组织学特点和前四个周期化疗反应来调整化疗方案，这使得化疗后患者的转归有所改善。更重要的是，对肿瘤分子生物学机制的进一步理解及在此基础上采用新的 NSCLC 生物疗法，这些均使得 NSCLC的治疗朝前迈进了一大步。目前，已了解了至少 10 个 NSCLC 相关分子生物标志物，超过 50% 的 NSCLC 病例都和某个已知分子生物标志物相关。最近的研究在非鳞癌 NSCLC 中取得了重大进展。而通过进一步对 NSCLC 进行基因分类，生物靶向药物目前也已开始运用在鳞癌治疗中。本篇综述会具体介绍晚期 NSCLC 全身抗肿瘤治疗的最新进展，同时详细阐述目前的最新治疗方案。

致癌基因靶向疗法

过去十年中，大量研究进一步明确了肺癌的生物学机制。这些研究成果被成功引入到肺癌治疗的研究中，最重要的是，这些研究成果在临床实践中也发挥了积极作用。目前认为，分子水平的改变导致半数以上 NSCLC 的发生、维持和发展；这一观点也进一步推动了新的致癌基因靶向药物和治疗方案的出现。

目前已有大量新的生物靶向治疗方案正在临床试验过程中，而更多的生物靶向药物正在研发中。一些致癌基因靶向疗法及生物标志物检测方法已运用到临床实践中。

精心设计和良好完成的前瞻性临床试验已反复证明和确认，那些有着 ERFG 基因激活突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的肿瘤患者可以各自从 EGFR 和 ALK 络氨酸激酶抑制剂（TKI）中获益。这会在下文中进一步详细说明。1）EGFR 靶向治疗第一代 EGFR TKIs，吉非替尼和厄洛替尼，一开始使用时并未对 NSCLC 患者进行筛选，因此和化疗相比，其疗效一般。后期研究发现，EGFR 基因的络氨酸激酶区域中体细胞突变是 NSCLC 致癌驱动因子，这一结果推动了进一步的临床研究。对前瞻性随机研究（EGFR TKIs 在未进行分子水平选择的 NSCLC 患者中使用的研究）数据进行回顾性分析显示，EGFR 激活突变是 EGFR TKIs 治疗有效与否的强有力的预测标志物。EGFR 的激活突变在非吸烟者、女性、亚裔和腺癌患者中最常见，但并不仅限于上述人群。外显子 19 的框内缺失和外显子 21 的点突变（L858R）是最常见的 EGFR 激活突变，这些突变会使肿瘤细胞对EGFR TKIs 反应敏感性增高。10% 的 EGFR 突变病例会存在罕见突变，如新生 T790 突变和外显子 20 插入，尚不清楚这些突变对 EGFR TKIs 的反应敏感性和耐药性情况的影响。过去几年中，7 个大规模前瞻性随机临床研究均证实 EGFR TKIs 作为一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的药物，其疗效优于化疗。这一结论首先是由 IPASS 这个具有里程碑意义的研究所证实的。IPASS 的研究对象为亚洲腺癌患者，该研究发现化疗和吉非替尼均能显著改善患者有效率（RR）和无进展生存期（PFS）；但对 EGFR 突变患者，吉非替尼疗效优于化疗。值得注意的是，IPASS 研究显示，和化疗相比，野生型 EGFR 患者使用吉非替尼 RR 显著下降，PFS 也明显缩短，这说明野生型 EGFR 对 EGFR TKIs 疗效较差。这 7 个研究均一致发现，对于 EGFR 激活突变的晚期 NSCLC 患者，相较化疗，使用 EGFR TKI 治疗 RR 更高（从 56% 到 83%）中位 PFS 更长（从 9.2 到 13.1 个月）。和化疗组相比，EGFR TKIs 治疗组细胞毒性更低，患者生活质量更好。虽然部分试验中 EGFR TKI 组和化疗组在总生存率（OS）上无显著统计学差异，但这些研究中 EGFR TKI 组的晚期肺癌患者仍表现出令人印象深刻的长中位 OS，从 19.3 个月到最高的 35.5 个月不等。这是因为数个研究的 OS 受到了高交叉率的混淆：不少研究中，若化疗无效，94.6% 的患者会转而接受 EGFR TKI 治疗。最近一个研究首次指出，相较化疗，使用 EGFR TKI 一线治疗 NSCLC 患者可使 OS 显著提升：对 LUX-Lung 3和 LUX-Lung 6 研究的汇总分析显示（共纳入 631 名患者，均有相同的 EGFR 突变［Del 19 和 L858R］），相较化疗，使用阿法替尼治疗可使 OS 显著提高（虽然和化疗组之间存在有 70% 的交叉率）。基于这些数据，对于 EGFR 激活突变的晚期 NSCLC 患者，EGFR 靶向治疗是目前首选的标准全身治疗方案。并没有研究比较过 EGFR TKIs 作为一线治疗方案和二线治疗方案之间的差别。TORCH 研究比较了厄洛替尼一线治疗 + 化疗二线治疗和化疗一线治疗 + 厄洛替尼二线治疗的疗效，研究对象无特定分子生物学要求。研究发现，使用化疗作为一线治疗的患者中，28.5% 的患者因健康状况恶化或死亡而未能接受二线厄洛替尼治疗。因此，为了确保所有 EGFR 突变患者可以从 EGFR TKI 中获益，靶向治疗应确保放在一线治疗位置上。EGFR TKI 与细胞毒药物的药物毒性及作用机制并不相同，这可使 EGFR TKIs 能理想的整合入化疗方案中。但是针对晚期 NSCLC 患者（无特定分子生物学要求）的 4 个前瞻性随机研究显示，和单用化疗药物相比，化疗联用厄洛替尼或吉非替尼时，PFS 和 OS 均无改善，这一结果令人大失所望。在临床前期模型和早期非比较性研究中发现，EGFR TKIs 的协同效应只是在化疗和 EGFR TKIs 分别应用时才会出现。因此，EGFR TKIs 和化疗联用可能是通过使细胞周期停滞、细胞分化停留在 G1 期，机体对细胞毒药物的敏感性下降，从而达到协同作用的。这一推测和近期的一个前瞻性、随机 III 期 FASTACT-2 研究结论是一致的。该研究指出，对于 EGFR 突变患者，与单用化疗相比，EGFR TKI 和化疗交替使用（而不是同时应用）可显著延长 PFS 和 OS。虽然化疗组中 85% 的患者也会因病情需要而最终强制交叉使用厄洛替尼，但研究仍发现 EGFR TKI 和化疗交替使用可显著延长 OS。但鉴于化疗不再是 EGFR 突变患者的最佳选择，因此该研究选择将化疗作为对照组也受到了指责，基于此该研究也调整了研究方案。FASTACT-3 临床研究将在晚期 NSCLC 患者中比较单用 EGFR TKI 和 EGFR TKI+ 化疗交替使用的疗效，这一研究结果将是令人期待的。2）ALK 靶向治疗NSCLC 致癌基因靶向治疗中另一个重要进展是明确了 ALK 基因的重排，这一发现促使了一系列新药的产生（ALK TKI 类药物）。大约 4% 的 NSCLC 患者存在 ALK 基因重排，他们主要是腺癌、年轻患者、从不吸烟或轻度吸烟者、EGFR 野生型和男性患者。口服 MET 和 ALK 抑制剂克卓替尼和色瑞替尼可改善 ALK 重排患者RR。一项针对 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的 I 期扩展临床试验显示，所有患者的 RR 为 60.8%，中位 PFS 是 9.7个月；而使用克罗替尼作为一线治疗的 24 位患者，其中位 PFS 是令人鼓舞的 18.3 个月。这一结果在PROFILE 1005 II 期临床研究中得到了证实。新一代 ALK 抑制剂色瑞替尼有很强的抗肿瘤疗效。在 I 期扩展临床研究中（ASCEND-1），所有 ALK 阳性患者中，色瑞替尼的有效率高达 60%，中位 PFS 为 7 个月；使用 ALK 预处理患者，其 RR 和中位 PFS 也得到了显著改善。PROFILE 1007 和 PROFILE 1014 这两个 III 期临床研究，在 ALK 阳性 NSCLC 患者中使用克卓替尼和化疗治疗，比较其作为二线和一线治疗方案的疗效。这两个研究均提示，相比化疗，ALK 阳性患者使用克卓替尼治疗优势明显。使用克卓替尼后，PFS 和 RR 均显著改善（PROFILE 1007 研究中，克卓替尼组中位 PFS 为 7.7 个月，有效率为 65%，化疗组中位 PFS 为 3.0 个月，有效率为 20%；PROFILE 1025 研究中，克卓替尼组中位 PFS 为 10.9个月，有效率为 74%，化疗组中位 PFS 为 7.0 个月，有效率为 45%），克卓替尼毒性也在可接受范围内。这两个研究中 87% 的患者在化疗失败后接受了克卓替尼治疗，存在高交叉率，因此克卓替尼组和化疗组的 OS无显著统计学差异。但是，不容忽视的是，克卓替尼组 OS 非常高，估计有很大比例超过 20 个月。最近，欧洲药物管理局（EMA）批准克卓替尼可运用在使用化疗一线治疗的 ALK 阳性患者中。美国则将克卓替尼和色瑞替尼作为新诊断 ALK 阳性患者的一线用药。基于 PROFILE 1014 临床研究的阳性结果，相信克卓替尼作为 ALK 阳性患者一线药物的使用将在全球推广。克卓替尼还是活性氧 1 受体酪氨酸激酶受体抑制剂。最近有研究指出，和 RET 融合一样，活性氧 1 受体酪氨酸激酶受体是一个***的致癌驱动因子，存在于大约 1%-2% 的 NSCLC 患者中，这提示克卓替尼也可用于这一人群。此外，作为 ALK 和 MET 的双抑制剂，克卓替尼对于 c-MET 扩增介导的 NSCLC 似乎具有抗肿瘤活性，但这有待进一步研究以确定。3）EGFR 和 / 或 ALK 靶向治疗耐药后的治疗尽管 NSCLCL 患者一开始对 EGFR TKIs 和 / 或克卓替尼治疗常反应良好，但随着疾病进展，他们会不可避免的对 EGFR TKI 和 / 或克卓替尼产生耐药，大多在 1-2 年间。这种对 EGFR 和 ALK TKI 的耐药，称之为获得性耐药，主要是由两种机制所导致。第一种机制主要是由于靶向目标遗传特性的改变所造成，如：EGFR T790M 或 ALK L1196M 出现突变，这会阻止药物结合到酪氨酸激酶结构域上。耐药产生的另一个机制是由于异常促癌基因导致其他信号传导通路的激活，如：MET 扩增、PIK3CA 突变和 HER2 扩增等，这些突变均绕过了 EGFR 或 ALK。促癌基因靶向治疗的获得性耐药的发生机制尚未得以完全阐明，如：使用 EGFR TKIs 治疗后，部分 NSCLC 会转变为小细胞肺癌。有越来越多的证据说明，所有这些耐药的发生可能是由于肿瘤基因异质性和不稳定性所造成的，这往往出现在预先存在的亚克隆性生长或肿瘤生长过程中。为了克服 EGFR TKIs 耐药，目前已有数个新药和药物联合应用方案正在研发过程中。但是第二代不可逆泛 Erb家族 TKIs：阿法替尼、neratinib 和 dacomitinib 对那些第一代 EGFR TKIs 耐药的患者疗效有限。在随机性 IIb/III 期 LUX-Lung 临床研究中（受试者不一定要有 EGFR 突变），相较安慰剂组，使用阿法替尼后，患者的 RR 和 PFS 会出现小规模、但有统计学意义的改善。另一方面，那些能更好匹配 T7900M 突变 EGFR ATP 结合口袋的新一代 EGFR TKIs，如 AZD9291、CO-1686 和HM61712，对于一线使用 TKI 治疗的晚期 NSCLC 患者，即使不存在 T790 突变或有其他突变，治疗后疗效也很好且耐受性极佳。更多的结果有待于目前正在进行临床研究的新一代复合制剂。克服 EGFR TKI 耐药的另一个方法是通过双重抑制 EGFR 通路，如：EGFR TKI 联合抗 EGFR 抗体、MET 单克隆抗体或血管内皮生长因子（VEGF）抗体进行治疗。阿法替尼和西妥昔单抗的联合应用在 II 期临床试验中获得了瞩目的成果，其有效率达到 40%，这一结果需要在两个大规模前瞻随机 III 期临床研究中进一步进行验证。对于化疗作为一线治疗的晚期 NSCLC 患者（存在 MET 阳性蛋白表达），厄洛替尼和 MET 单抗 onartuzumab的联合应用结果令人失望。但在 EGFR 突变患者中联合使用厄洛替尼和 VEGF 抗体贝伐单抗可显著改善中位PFS。单纯使用 EGFR TKI 治疗 EGFR 阳性患者已取得了令人瞩目的成果，上述这些成功的研究结果使我们对双重靶向抑制治疗耐药充满信心。然而，大多数上面提到的新药和方法尚未在常规临床实践中推广。尽管关于 NSCLC 促癌基因靶向疗法的研究不断进展，但是目前化疗仍是“标准”治疗方法。大量研究显示 NSCLC 患者使用 EGFR 和 ALK 抑制剂可获益诸多（除了耐药以外），但有研究显示停用 EGFR TKIs 可能会使 1/4 患者出现一个快速、威胁生命的反应。因此，当 EGFR 出现耐药时，不应停药，而应和化疗一起联合继续使用。这一新的治疗方**在两个 III 期临床研究（IMPRESS 和最近报道的 LUX-Lung 5 临床研究）中进行评估。LUX-Lung 5 临床研究发现，对之前使用厄洛替尼和吉非替尼超过 12 个月且获益的患者，使用化疗联合EGFR 家族拮抗剂阿法替尼可显著改善 RR 和中位 PFS。IMPRESS 研究是针对 EGFR 阳性患者，交替使用 EGFR TKI 和化疗，目前研究正在进行中。进一步了解致癌基因靶向治疗耐药异质性机制的关键在于出现耐药时再次进行活检。虽然目前并未将再次活检纳入标准流程中，但再次活检有助于我们更好的理解 NSCLC 基因变化情况，更好的进行个体化治疗，如：NSCLC 转变为小细胞肺癌（SCLC）或进行生物标志物靶向新药临床研究时。最后，当行致癌基因靶向治疗时，仍应关注疾病进展情况。对于单发脑转移瘤患者或寡转移性患者，持续靶向治疗联合局部手术或放疗是可取的选择。一个观察性研究发现，对于这类患者（包括 EGFR 和 ALK 阳性患者），持续靶向治疗联合局部手术或放疗可延长疾病控制时间约 6 个月。

其他全身疗法

尽管根据肿瘤生物学特征，肿瘤的个体化全身治疗取得了极大的发展，但这些方法目前只对 EGFR 或 ALK 阳性患者有帮助，即接近半数的亚裔 NSCLC 患者和接近 1/4 的白人 NSCLC 患者。因此对很多患者来说，化疗仍然是唯一的治疗选择。

含铂的联合化疗仍是目前首选的化疗方案，但新的研究显示应根据肿瘤组织学特点和前四个周期化疗反应来调整化疗方案。

此外，大量的靶向药物，如贝伐单抗、西妥昔单抗、nintedanib 和新的单克隆抗体，当和化疗联合应用时，对那些非 EGFR 或 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者均有一定疗效。但是为了进一步改善转归，有必要来明确那些有助于药物治疗的相关分子标志物。

1）化疗

早在上世纪 80 年代末期，研究已明确相较单纯支持治疗，化疗可使患者明显获益。在 2008 年，对新型铂类化疗方案（联合吉西他滨或长春瑞滨或紫杉醇）的 meta 分析也再次证实了这一点，新型铂类化疗方案可减低23% 的死亡风险，1 年生存率增加 9%，中位生存期绝对值增加 1.5 个月。不论患者年龄、肿瘤组织学类型、患者亚组和健康状态，化疗均能使他们获益。各种铂类化疗方案之间在疗效上未见显著差异，各方案的有效率在 20% 到 30% 不等，中位 OS 从 8 个月到 10 个月。此外从随机研究中得到的汇总数据显示，将含铂的两药化疗方案增加至三药不能延长 OS。鉴于这些研究结果，含铂两药化疗方案仍是晚期 NSCLC 患者的标准治疗方案。有学者对两种铂类（卡铂和顺铂）的疗效比较进行了 meta 分析。一般情况下，使用顺铂治疗可显著提高有效率，但不能改善 OS；对那些非鳞癌的 NSCLC 患者及使用第三代抑制细胞生长的、顺铂为基础化疗方案的患者，则可显著改善 OS。然而，化疗毒性、给药情况和治疗便捷方面等仍有待进一步研究以明确。

2）个体化化疗

由于不同个体对化疗的有效率和生存率上存在显著差异，如何能准确预测化疗反应是有极大价值的。过去 5 年中，研究发现培美曲塞对不同组织学 NSCLC 有一定预测价值。2008 年进行的一项随机临床研究，比较了培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂的疗效。研究发现培美曲塞组能显著改善非鳞癌患者 OS，吉西他滨组则显著改善鳞癌患者 OS。胸腺苷酸合成酶表达情况可用来评估培美曲塞对不同组织学类型 NSCLC 疗效上的差异。根据这些结果，培美曲塞联合铂类治疗方案成为了非鳞癌 NSCLC 患者首先方案，而铂类为基础的两药方案（吉西他滨或紫杉醇）仍然是鳞癌 NSCLC 的标准治疗方案。过去十年间，又提出了一些能预测化疗反应的新标志物，如切除修复交叉互补蛋白 1（ERCC1）和核糖核苷酸还原酶 M1 亚单位（RRM1）。ERCC1 在回顾性研究中得到了令人鼓舞的结果，研究指出若 ERCC1 表达下降则提示该名患者对铂类药物反应较好。但最近发表的一篇观察性研究却得出了不同的结论，这说明 ERCC1 的检测方法的标准化和有效性有待统一。在继续进行大规模前瞻性研究评估那些具有预测价值的标志物之前，必须首先解决技术问题。肺癌是一个老年性的疾病，患者往往有合并症及合并用药，因此需要根据患者个体特点来调整化疗方案。到目前为止，根据不同研究和 meta 分析的结果，第三代单药治疗仍被认为是老年 NSCLC 患者治疗的首选。然而 2012 年进行的一个大规模前瞻性研究表明，使用卡铂联合紫杉醇化疗相较单药长春瑞滨或者吉西他滨治疗可使患者 OS 延长 4.1 个月，该研究受试者中位年龄为 77 岁。但正如预期的那样，OS 的改善伴随着细胞毒性的增加。因此，对于那些健康状况良好、没有严重合并症的高龄患者可以考虑应用两药化疗方案。

老年人铂类两药化疗的最佳剂量和给药方案需要在前瞻性临床研究中进一步明确。需建立一个综合评估系统来筛选出那些适合两药化疗方案的老年患者。

3）维持化疗

近年来对维持化疗进行了彻底的研究，维持化疗也是 NSCLC 患者个体化化疗的一个选择。过去，NSCLC 患者标准治疗方案是进行四到六个周期的铂类两药化疗方案，然后停药。

维持化疗是指在上述铂类两药化疗方案后（四到六个周期）继续维持治疗，直到疾病进展或患者不能耐受细胞毒性为止。维持化疗主要有两种方法：改用另一种与之前化疗方案不同且不耐药的单药治疗（转换维持化疗）或者维持原有化疗方案中的一种继续使用（持续维持化疗）。

大多数前瞻性临床研究都显示，维持化疗可显著延长 PFS，但不能改善 OS。但有两个研究中出现了 OS 的改善。JMEN 研究中使用了转换维持化疗，NSCLC 患者在应用四个铂类为基础的化疗方案后（不含培美曲塞），随机分配接受培美曲塞或安慰剂组。培美曲塞组患者的 PFS 和 OS 均显著改善。非鳞癌 NSCLC 患者，使用培美曲塞后出现了显著的组织学改善及中位生存期的明显延长。PARAMOUNT 研究中使用了持续维持化疗，受试者均为非鳞癌 NSCLC 患者，含培美曲塞化疗结束后继续使用培美曲塞显著改善了 PFS和 OS。同时有研究比较了化疗结束后立刻开始维持化疗还是延迟维持化疗的疗效（多西他赛），研究结果提示对晚期NSCLC 患者应该在一线治疗结束后立刻开始二线治疗，这样才更可能使这些患者获益，这是一个具有里程碑意义的研究。事实上，在这个研究中，延迟组 37% 的患者因疾病进展和健康状况恶化而未能接受多西他赛治疗。基于这些研究结果，对那些晚期身体状况许可的 NSCLC 患者，在接受铂类两药化疗后，建议继续使用单药物维持化疗。

4）抗血管生成治疗

目前已有数种针对晚期 NSCLC 的种抗血管生成药物，它们包括单克隆抗体抗 VEGF 或 VEGF 受体和多靶点抗血管生成 TKIs。贝伐单抗，是一种人源化 VEGF 特异性单克隆抗体。两个大规模 III 期临床研究已对其疗效进行了评估。但鉴于之前应用中发现使用贝伐单抗往往会导致鳞癌患者大出血风险增加，故目前贝伐单抗只应用于非鳞癌 NSCLC患者。东部肿瘤协作组 4599 研究发现，贝伐单抗联合紫杉醇 + 卡铂可以改善中位 PFS 和 OS 各 2 个月；而验证性AVAIL 研究发现，贝伐单抗联合顺铂 + 吉西他滨可以延长患者 PFS，但不能改善 OS。基于这些研究结果，贝伐单抗已被批准用于治疗非鳞癌 NSCLC，治疗方案为紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗。目前一个 III 期临床研究（AVAIL 研究）正在评估应用贝伐单抗是否可提高晚期非鳞癌 NSCLC 生存率。多个临床研究评估了其他几个抗血管生成药物，包括：索拉非尼、凡德他尼和莫特塞尼，但得到的结果均令人失望，和单用化疗或安慰剂相比，这些药物不能改善晚期 NSCLC 患者（未经分子生物学选择）生存率。但是最近发表的 LUME-Lung 1 和 REVEL 临床研究均提示，当抗血管生物药物和多西他赛联用进行二线治疗时，可轻微提高生存率。LUME-Lung 1 研究中发现，对于使用化疗作为一线治疗的晚期 NSCLC 患者，相比单用多西他赛，口服 VEGFR-、PDGFR- 和 FGFR- 抑制剂 nintedanib 联用多西他赛可延长 PFS，但不能改善 OS。但是，另一个预先划分亚群的研究显示，nintedanib 可延长腺癌患者 OS，这一研究结果使 nintedanib 获准在腺癌患者中作为二线治疗应用。此外，最近发表的 REVEL 研究发现，在晚期 NSCLC 患者中，单克隆 VEGFR-2 抗体 ramucirumab 联用多西他赛作为二线治疗应用时，可以改善生存率。该研究发现，ramucirumab 和多西他赛联用对鳞癌和非鳞癌 NSCLC患者获益类似，这使得 ramucirumab 成为第一个能运用在鳞癌 NSCLC 患者中的抗血管生成药物。

为了进一步增强抗血管生成药物疗效，找到相关的分子标志物（能明确哪些患者最能从这些药物中获益）是势在必行的。

随着研究发现培美曲塞在治疗非鳞癌细胞 NSCLC 中的积极作用，越来越多的学者将关注的重点放在诱导化疗和维持治疗中，培美曲塞联合贝伐单抗的疗效以及单用贝伐单抗和联用培美曲塞疗效上的区别。Avaperl、PointBreak 和 Pronounce 三个研究评估了贝伐单抗和培美曲塞联用在持续维持治疗中的疗效（各个临床试验中贝伐单抗和培美曲塞剂型各不相同），这三个研究对如何最佳利用这两个药物并未达成统一。目前正在进行的东部肿瘤协作组 5508 临床研究是使用紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗诱导化疗后，比较贝伐单抗、培美曲塞和培美曲塞 + 贝伐单抗在维持治疗中的疗效，这一研究结果是令人期待的。5）EGFR 靶向单克隆抗体目前已发现了数个针对 NSCLC 的 EGFR 靶向单克隆抗体。这些抗体通过与 EGFR 结合或依赖抗体的细胞毒作用，阻断受体信号传导。EGFR 靶向单克隆抗体疗效似乎不和 EGFR 突变或任何其他促癌驱动相关。目前，已有西妥昔单抗和 necitimumab 这两个针对晚期 NSCLC 的 EGFR 靶向单克隆抗体正在研究当中。大样本的 FLEX 研究发现，西妥昔单抗联合顺铂 + 长春瑞滨可改善 RR 和 OS；但对于 EGFR 蛋白表达阳性患者，上述联用不能改善其 PFS。较小样本的 BMS009 研究发现，对 NSCLC 患者（未经分子生物学选择），西妥昔单抗联合卡铂 + 多西他赛不能改善 PFS 和 OS。值得注意的是，回顾性生物标志物分析显示，ERFG 拷贝数量、EGFR 突变甚至 KRAS 突变情况不能预测西妥昔单抗药物应用有效性。但是一项针对 FLEX 的回顾性研究提出了一个有预测价值的 EGFR 蛋白表达评分系统，这还需要在前瞻性研究中进行进一步验证。在一个 III 期临床研究中发现，对非鳞癌 NSCLC 患者，necitumumab 和顺铂 + 培美曲塞联用不能改善 PFS和 OS。因试验组出现了不少血栓栓塞事件，且研究也未显示联合治疗能改善患者转归，该研究被提前终止。但是在 III 期 SQUIRE 临床研究中发现，对鳞癌 NSCLC 患者，necitimumab 和一线治疗铂 + 吉西他滨联用能显著改善 PFS 和 OS 且相对安全。这对一直缺乏有效靶向治疗方法的鳞癌患者来说，这一研究结果确实非常鼓舞人心。

专家点评

过去几年中，我们见证了晚期 NSCLC 个体化全身治疗的重大进展。EGFR 突变和 ALK 重排的确定推动了致癌基因靶向治疗的发展，并且将其成功引入到常规的临床实践中。精心设计和执行良好的前瞻性临床研究反复证明，EGFR 激活突变或 ALK 重排患者可以从 EGFR 和 ALK TKIs 治疗中获益良多。半数亚裔肺癌患者和 1/4 白人肺癌患者为上述基因型。前瞻性临床研究中比较了 TKIs 和化疗疗效，研究中允许交叉。研究发现和化疗组相比，EGFR 或 ALK 阳性患者使用 EGFR 或 ALK TKIs 治疗可使疗效翻倍，疾病进展风险下降 50-70%。化疗组和 TKIs 中位 OS 时间均有上升，可达到令人印象深刻的 35 个月。因此所有晚期非鳞癌患者，不论性别、种族、吸烟史和其他临床情况都建议行 EGFR 突变和 ALK 重排检测。所有致癌基因阳性患者均应接受 EGFR 或 ALK 靶向治疗，且因作为一线治疗应用。因为研究显示，由于健康状况恶化或死亡，1/3 的 NSCLC 患者没有条件接受二线治疗，不能从有效的致癌基因靶向治疗中获益。此外，最近对超过 600 名接受一线治疗患者的汇总分析显示，相比化疗，EGFR TKI 阿法替尼首次证明可以提高生存率。尽管 EGFR TKIs 和 / 或 ALK 抑制剂可提高 RR 和 PFS，但大多数患者会在应用 1 年左右后不可避免的出现耐药。各种针对耐药机制的药物和药物联合应用正在研发过程中。尽管致癌基因靶向治疗领域取得了重大进展，但是以铂为基础的化疗仍然是大多数白人晚期 NSCLC 患者的首选全身标准治疗方案。如今化疗也可根据原发肿瘤的组织病理学特点和诱导化疗的反应进行个性化调整。有证据显示，非鳞癌 NSCLC 患者原发肿瘤中胸腺氨酸合成酶含量较低，因此这些患者能从培美曲塞中获益更多；培美曲塞是这些患者化疗方案的首选。目前并不建议所有患者行标准的四到六周期的以铂为基础的化疗：对于那些通过四个周期以铂为基础诱导化疗达到临床获益的患者，应考虑接受转换维持化疗或持续维持化疗。对非鳞癌 NSCLC 患者，根据其组织学特点和诱导化疗反应，可考虑给予翻倍应用培美曲塞化疗，以获得最佳的成本效益比。根据组织学靶向治疗和 / 或接受维持化疗的患者，其中位生存期从 10 个月到 13.9 个月；那些接受单一标准不改表剂型化疗方案的患者，其中位生存期为 8-10 个月。另一个能提高生存率的方法是增加抗血管生成药物的应用，可在铂类和紫杉醇化疗时联用贝伐单抗或单独使用贝伐单抗作为维持治疗。最近对非鳞癌 NSCLC 领域的研究取得了重大进展。我们也乐观的相信，通过肺癌基因组表征特点，生物标志物靶向鳞癌 NSCLC 治疗也会得到很好的发展。目前已针对：更好理解现有治疗方案耐药机制、明确新的促癌基因驱动因子和发展新的药物和治疗策略等几方面重点进行了研究。同时目前数个研究正评估 NSCLC 的免疫治疗，相信免疫治疗肯定会在未来的晚期 NSCLC全身治疗中发挥重要的作用。

五年展望

在接下来的 5 年中，我们希望能通过目前了解的预测标志物，如 ERCC1 和 RRM1 能更好的进行个体化化疗，同时在方法学上取得进展。若化疗是我们将来治疗的希望，那么致癌基因靶向治疗肯定是解决这一问题的关键所在。通过 5 年的时间，癌症基因组测序技术的进展将会使我们进一步了解肺癌基因组及其演变特点。这会使我们明确新的致癌基因驱动因子和药物靶向目标。

下一代基因测序技术将整合入常规临床实践中，少量肿瘤标本即可快速、同步且可重复性的检测大量肿瘤基因标志物，这可使我们能有效明确肿瘤生长过程中患者间和患者内部肿瘤异质性及基因异质性。

下一代基因测序技术具有巨大的潜力，可明确药物靶向目标，引导新药开发，促使我们进入“精确给药”时代。此外，体液标本中循环肿瘤细胞检测和自由 DNA 基因组分析可以使我们了解疾病进程中肿瘤克隆演变过程，及时采取相应治疗策略。通过开发新的致癌基因靶向疗法、研发新药来克服获得性耐药、充分利用现有靶向药物、从有相同致癌基因（如：HER2、BRAF、PKI3CA 等）的其他肿瘤治疗中获取经验，相信将来大多数肺癌患者应用靶向治疗将变得可能。此外，针对 HER2 和 BRAF 的靶向药物，曲妥珠单抗和达拉菲尼，已获得了鼓舞人心的数据：这些药物已可以在晚期 NSCLC 二线治疗中运用。针对 FGFR1 基因（如：布立尼布）和 DD2 突变（如：达沙替尼）的致癌基因靶向疗法的出现，有希望在不久的将来引领致癌基因靶向治疗进入鳞癌 NSCLC 治疗领域。

随着致癌基因靶向疗法应用的不断扩展，如何使用和结合不同靶向治疗使患者利益最大化是肿瘤学中的难点所在。

目前有大量研究正在评估不同靶向治疗方法的转归，包括：同时（如：IMPRESS 研究）和间断（如：FASTACT-3研究）使用靶向药物和化疗；随着肿瘤进展持续使用 TKI 药物，联用不同靶向药物来全面抑制所有信号传导通路（使用阿法替尼和西妥昔单抗作为一线和二线治疗），这些研究均有希望在 5 年时间内完成，明确研究结果。最近研究显示，在 EGFR 突变的 NSCLC 患者中，EGFR TKI 厄洛替尼和抗血管生成药物贝伐单抗联用能显著改善 PFS，这一结果是鼓舞人心的；但是仍需 OS 相关数据来得到最终确切结论。在不久的将来，希望通过了解如何利用免疫系统来消除肿瘤细胞。肿瘤细胞利用免疫检查点抑制通路，即细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 -4 和程序性细胞死亡 -1，来抑制细胞毒性 T 淋巴细胞，逃避宿主免疫系统；未来的治疗重点在于阻断免疫检查点抑制通路。针对晚期 NSCLC 的早期临床研究中已取得了一些可喜的成果。第一个关于肿瘤免疫的临床研究在早期和晚期NSCLC 患者中获得了模棱两可的结果。新的疫苗，特别是肿瘤细胞疫苗 belagenpumatucl-L，tergenpumatucel-L，脂质体 BLP-25，TG4010 等，正在 NSCLC 最大规模的研究中进行评估。单独应用免疫疗法或和其他标准化疗和 / 或放疗联用可能会给将来治疗 NSCLC 带来希望。随着我们对肿瘤生物学知识的不断了解，我们不应忽略患者 -- 肿瘤的宿主，也会影响治疗的转归：患者的遗传背景可能会对药物药代动力学和药物使用情况产生重要的影响（如：中枢神经系统）。此外，支持和姑息治疗仍旧是晚期 NSCLC 患者的重要组成部分。最近研究指出了支持和姑息治疗的重要性，相比单用标准治疗的晚期 NSCLC 患者，早期姑息治疗联用标准治疗可显著改善患者生活质量和 OS。相比使用支持疗法，肺癌骨转移患者使用骨改良药：狄诺塞麦后，患者 OS 显著延长。尽管这些研究之间存在相关性，但是对这一领域的研究仍非常有限，我们希望在未来几年中能够研究的更加深入和广泛。尽管晚期 NSCLC 患者治疗中生物标志物靶向和个体化全身治疗取得了重大进展，但根据临床来决定治疗方案仍然是晚期 NSCLC 患者治疗中最关键的核心，能维护患者的最佳利益。我们相信在不久的将来，NSCLC 治疗中各种突破联合临床医生治疗的不断进展会使 NSCLC 从一个终末期疾病转变为一个慢性疾病。

要点

1、过去十年中，晚期 NSCLC 治疗中取得了很多重大进展，包括：更好的理解了肺癌的分子生物学机制、识别了新的致癌基因驱动因子以及研发了新的促癌基因靶向治疗。2、对 EGFR 激活突变或 ALK 重排检测、使用 EGFR 和 ALK 酪氨酸激酶抑制剂进行致癌基因靶向治疗已经成为生物标志物阳性患者的标准治疗。这些治疗方法使中位生存时间上升到 35 个月，生活质量改善，疾病症状控制。3、尽管应用 EGFR 和 ALK TKI 后 RR 和 OS 显著提高，但是大多数患者在应用上述治疗一年后会出现耐药。针对耐药通路的药物正在研发过程中。4、目前，化疗可以根据患者原发肿瘤组织学类型和对诱导化疗的反应进行个性化调整，这使得患者中位生存期可以达到 10-13 个月。而使用“标准剂量方案恒定”化疗的中位生存期只有 8-10 个月。5、使用西妥昔单抗、贝伐单抗、nintedanib 和新的单克隆抗体联用化疗，对 NSCLC 患者进行治疗时，疗效改善显著。然而为了进一步改善患者转归，需明确相关分子标志物。6、最近对于非鳞癌 NSCLC 的研究取得了重大的进展。通过对于肺癌基因组表征的进一步理解，我们乐观的相信，生物标志物靶向治疗将也将会运用在鳞癌 NSCLC 中。7、尽管所有的分子生物标志物和预测标准在临床治疗中起着重要的作用，但是临床判断仍是晚期 NSCLC 患者全身治疗及姑息治疗的关键。

╰****╰

学习仂   某某某