过敏性紫癜治疗进展

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过敏性紫癜(HSP )是儿童时期最常见的血管炎之一。在全身广泛小血管炎性反应基础上, 出现已非血小板减少性紫癜、关节炎或关节痛、腹痛、消化道出血及肾炎为主的临床表现。本病常发生于10岁以下儿童, 成年人( > 20岁)中少见, 发病率为13 /10万--20/10万, 好发生于秋冬季节。约1 /3的患者有细菌、病毒等先驱感染史, 但未能证明与链球菌感染有肯定关系。约1/4的患者与鱼、虾类过敏或预防注射、药物有关。多数患者呈良性、自限性过程, 多数患者经正确治疗于数周内痊愈。但也有反复发作或迁延数月、数年者, 约50%的患者病程反复发作, HSP经肾活检发现, 多数可累及肾脏。临床表现通常较轻微, 但也有部分患儿进展为慢性肾炎, 约有2%的HSP患儿发展为肾衰竭, 约20% 紫癜性肾炎患儿需要透析治疗。

    1 病因及发病机制
    本病病因尚不清楚。在作者最近一项研究显示, 40例行肾活检的HSP患儿中, 21例外周血单个核细胞呼吸道病毒检测阳性, 其中13例肾活检组织以直接免疫荧光检测, 发现了呼吸道病毒感染证据。
    对于感染触发HSP发生的机制有4种假说。
    (1)分子模拟假说: 病原体和人体小血管具有共同抗原决定簇,当其入侵机体后, 激活了体液和细胞免疫, 与小血管发生交叉反应;
    (2)旁路激活假说: 病原体最初引起机体非特异性炎性反应, 造成细胞和组织直接损害, 从而暴露隐蔽的自身抗原;   
    (3)自身抗原改变假说: 病原体入侵后与血管上的蛋白发生反应, 形成新的抗原, 引起免疫反应;
    (4)超级抗原假说: 一些细菌和病毒本身带有的抗原, 无需抗原呈递细胞, 直接与T 淋巴细胞发生反应, 并激活T 淋巴细胞。尽管HSP 的发生具有明显的季节性, 感染与HSP的相关性不可分割, 但HSP并不存在公众流行性, 那么可能是具有一定遗传背景的个体才可能发生HSP。
    本病发病具有家族倾向, 同胞中可同时或先后发病, 本病的发病还有种族倾向, 亚洲发病率较高。感染(细菌、病毒和寄生虫)、食物(牛奶、鸡蛋、鱼虾等)、药物(抗生素、磺胺类、解热镇痛剂等)、花粉、虫咬及预防接种等均可作为致敏因素, 作用于具有遗传背景的个体, 激发B淋巴细胞克隆扩增, 导致IgA介导的全身性血管炎。

    2 病理改变
    本病主要的病理改变为全身性小血管炎, 除小血管外, 还可累及微动脉和微静脉。皮肤病理变化为真皮层的微血管和毛细血管周围可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润、浆液和红细胞外渗致间质水肿。受累血管的周围还可有核的残余及肿胀的结缔组织, 小血管的内膜增生, 并出现透明变性及坏死, 使血管腔变窄, 甚至梗死,并可见坏死性小动脉炎。皮肤及胃肠道均可见上述改变, 关节腔内多见浆液及白细胞渗出, 但无出血, 输尿管、膀胱及尿道黏膜可有出血, 并常累及肾脏, 紫癜性肾炎的病理变化轻重不等。作者近期研究显示, HSP 患儿即使不伴尿常规异常, 肾活检时依然发现了肾脏损害。本研究对40例HSP患儿进行了肾活检, 其中13例患儿尿常规未见异常, 而肾脏病理检查显示为Ⅱ级, 部分为Ⅲ a级。V ila Cots 回顾性研究显示, 紫癜性肾炎最常见的病理类型为弥散性系膜增生伴IgA 沉积, 不到50% 的患儿伴有新月体形成。
    紫癜性肾炎病理分级有国际儿童肾脏病研究会(ISKDC)病理分类法和WHO病理分级, 具体如下。
    2. 1 ISKDC病理分类法 Ⅰ度: 微小病变; Ⅱ度: 系膜增生; Ⅲ度: (a)局灶性和(b)弥散性增生或硬化, 新月体形成< 50%; Ⅳ度: (a)局灶性和(b)弥散性系膜增生或硬化, 新月体形成50%--75%; Ⅴ度: (a)局灶性和(b)弥散性系膜增生或硬化, 新月体形成> 75%; Ⅵ 度: 膜性增生性病变。
    2. 2 WHO 病理分级 Ⅰ: 包括微小病变, 微小病变伴局灶阶段性显著, 局灶性增生性肾小球肾炎轻度; Ⅱ: 包括弥散性增生性肾小球肾炎轻度, 弥散性增生性肾小球肾炎轻度伴局灶阶段性显著; Ⅲ: 包括局灶性增生性肾小球肾炎中等度, 弥散性增生性肾小球肾炎中等度; Ⅳ: 包括弥散性增生性肾小球肾炎重度, 终末期肾。

    3 临床表现
    多数患儿在发病前1--3 周有上呼吸道感染病史。发病多数较急骤, 多以皮肤紫癜为首发症状。
    3. 1 皮疹 呈出血性和对称性分布。皮疹初起时为红色斑点状, 压之可消失, 后逐渐变为紫红色出血性皮疹,稍隆起皮表。皮疹常对称性分布于双下肢, 以踝、膝关节周围多见, 可见于臀部及上肢。皮疹消退时可转变为黄棕色。多数患儿皮疹可有1、2次, 至多3次反复, 个别可连续发作达数月甚至数年。
    3. 2 关节症状表现 多数以游走性多发性关节痛为特征。常见受累关节是膝、踝和手。症状多于数日内消退,不遗留关节变形。
    3. 3 胃肠道症状表现 最常见为腹痛, 以脐周和腹下区为主, 阵发***痛。可伴恶心、呕吐及血便, 偶见吐血。在儿童有时可并肠套叠、肠梗阻和肠穿孔。
    3. 4 肾脏症状表现 多见于出疹4--8周, 少数为数月之后。个别见于出疹前或出疹后2 a。最常见表现为孤立性血尿, 国内报道1/4--1 /2的患儿表现为肉眼血尿。蛋白尿多轻微, 但也可发展成大量蛋白尿而表现为肾病综合征。少数患儿可出现急性肾功能恶化。部分患者可有高血压和水肿。
    3. 5 其他症状表现 如淋巴结大, 肝脾大, 少数有肺出血所致咯血, 肾炎所致高血压脑病或脑紫癜性病变所致抽搐、瘫痪和昏迷。

    4 诊断及鉴别诊断
    本病无特殊实验室检查, 血小板计数正常或升高。皮肤症状典型者, 如皮疹在大腿伸侧和臀部分批出现, 对称分布, 大小不一, 诊断并不困难。
    根据1990年美国风湿病协会制订的过敏性紫癜诊断新标准显示:
    (1)可触性皮疹: 微突出可触知的出血性皮疹, 非血小板减少性皮疹;
    (2)发病年龄≤20岁;
    (3)急性腹痛, 为饭后加剧弥散性腹痛, 或诊断包括血性腹泻在内的肠缺血;
    (4)活检显示在小静脉或小动脉周围有中性粒细胞浸润。
    符合上述标准4条中的2条或以上, 可诊断H SP, 该诊断标准敏感性为87. 1%, 特异性为87.7%。

    对于HSP 病程中, 伴尿常规异常的患儿, 临床诊断为紫癜性肾炎, 临床分型如下: (1)单纯性血尿或单纯性蛋白尿; (2)血尿和蛋白尿; (3)急性肾炎型; (4)肾病综合征型; (5)急进性肾炎型; (6)慢性肾炎型。

    本病皮疹需与特发性血小板减少性紫癜相鉴别; 腹痛需与外科急腹症鉴别, 伴消化道出血者则要与肠套叠、梅克尔憩室鉴别; 此外, 还需与SLE、溶血尿毒综合征等鉴别。

    5 治疗
    目前尚无特效治疗, 主要采取支持和对症治疗。而对于肾脏受累患儿, 一般治疗同HSP, 临床应尽量结合病理分级和临床分型予以治疗。
    5. 1 一般疗法 急性期需卧床休息, 注意营养和水、电解质平衡; 有消化道出血, 而腹痛并不严重者, 仅有大便隐血阳性者, 可采用流食; 若有感染, 应予以有效抗生素治疗; 注意寻找变应原和避免变应原; 对于有荨麻疹和血管神经性水肿的患儿, 可使用抗组胺药物和钙剂; 由于本病可有纤维蛋白原沉积、血小板沉积和血管内凝血现象,可使用抗凝药物, 如肝素钠、低分子肝素或尿激酶等。
    5. 2 早期激素治疗
    5. 2. 1 国内HSP治疗 根据2000年11月珠海会议的讨论意见: 紫癜性肾炎治疗应尽量结合病理分级和临床分型予以个体化治疗, 而无肾脏受累HSP采用一般治疗, 当有严重消化道症状如消化道出血时可使用激素。
    (1)孤立性血尿或病理Ⅱ级: 予双嘧达莫和(或)清热活血中药;
    (2)血尿和蛋白尿或病理Ⅱ a级: 雷公藤总苷片1 mg / ( kg# d) (每日最大量< 45mg)疗程3个月, 必要时可稍延长;
    (3)急性肾炎型(尿蛋白> 1. 0 g /d)或病理Ⅱ b、Ⅲ a级: 雷公藤总苷片疗程3--6个月;
    (4)肾病综合征型或病理Ⅲb、Ⅳ级: **加雷公藤总苷片, 或**加环磷酰胺冲击治疗。**不宜大量长期应用, 一般于4周后改为隔日顿服;
    (5)急进性肾炎型或病理Ⅳ、Ⅴ级: 甲泼尼龙冲击加环磷酰胺加肝素加双嘧达莫四联疗法, 必要时行透析或血浆置换(PE)。
    5. 2. 2 国外HSP治疗国外对于HSP 激素使用有严格的指征 见表1。
    激素对缓解关节和胃肠道症状有着肯定疗效, 对皮肤损害无明显效果, 但是否可防止皮疹反复出现及肾脏受累一直存在争议。HSP 最严重的并发症为肾脏损害, 对于HSP 有肾病综合征表现的患儿, 激素的使用能够治疗并缓解肾脏损害, 但对于无尿常规异常或仅有血尿的HSP 患儿, 是否使用激素, 一直存在争议。
    有学者认为严重的胃肠症状持续常为肾受累之先导, 采用激素使胃肠症状及时缓解有助于减少肾脏受累的发生率。某些学者认为激素可减少Ig的合成, 早期应用可使IgA产生减少或阻止IgA 沉积于肾小球系膜区和毛细血管壁, 减轻炎性反应。部分学者认为早期HSP 患者口服**1 mg / ( kg# d)共2周, 可预防肾脏病变的发生。Buchanec等研究了33例H SP患儿, 尿常规均正常, 23例经激素治疗仅1例发展为肾病, 而未用激素治疗10例中5例发展为肾病。Mo llica等将168 H SP 患儿随机分为激素治疗组和非激素治疗组, 激素治疗组采用**[ 1 mg / ( kg# d) , 2周] , 患者均未伴血尿及蛋白尿, 随访24--36个月, 治疗组0例, 对照组10例在6 周内、2例分别在24和72周发展为肾病, 提示激素在防止
肾病发生中起重要作用。Weiss等检索了1956-- 2007年M edline数据库中关于糖皮质激素治疗HSP的201篇文献, 并对这些文献进行M eta分析, 显示激素治疗并不能降低腹痛缓解的时间, 但可有意义的缩短腹痛缓解时间, 且24 h内腹痛缓解的可能性增大, 同时, 早期使用激素可有效降低慢性肾病变的概率。

    作者近期研究显示, 首先, HSP为全身性血管炎, 对于患儿损害最严重, 且影响预后最重要的并发症是肾脏损害, 对肾衰竭临床回顾性调查发现, 在700例肾衰竭患者中, 追溯其幼年期病史, 7例有H SP 病史, 且未经正规激素治疗; 其次, 对40例HSP 患儿进行肾活检, 其中13例HSP 患儿尿常规正常, 在这部分患儿中发现肾脏均存在不同等级病理损害; 鉴于H SP 可能为患儿远期带来不可逆的肾脏损害, 且大多数患儿在HSP未出现尿常规异常时, 已经存在肾脏病理损害, 因此, 积极倡导对于无尿常规异常或仅有血尿的HSP 患儿, 早期、足量、足疗程使用激素, 近3 a随访发现, 有较理想效果。随访35例无尿常规异常H SP 患儿, 1例( 2. 86% )出现肾脏损害; 紫癜性肾炎以蛋白尿为主的患儿在正规激素使用后, 51例2周内缓解率达64. 71%, 4周和8周内缓解均为7. 84%, 完全缓解率达88. 24%; 而以血尿为主的21例紫癜性肾炎患儿, 在正规激素使用后, 缓解率达76. 19%; 肾病综合征型紫癜性肾炎30例完全缓解率为90. 0%。对于激素的使用, 主张早期以**1--2 m g /( kg# d) [总量< 45 mg / ( kg# d) ] 冲击治疗, 共6次, 再以**1. 5--2. 0 m g /( kg# d) (单日或双日), 隔日1次, 10 mg /d(双日或单日) , 隔日1次, 口服1--2个月, 每1--2个月, 将前者剂量减5--10 m g, 逐渐减停, 具体根据尿常规情况调整用药方案。
    多数学者认为激素对于预防H SP 肾脏受累无效。Bayrakci等研究显示早期使用**组和安慰剂组在预防H SP患儿发生肾脏受累并无统计学意义。但在上述研究中, 激素的使用均采用**1--2 mg / ( kg# d), 口服1--2周, 1周内药物减停, 是否存在激素使用时间太短, 尚待进一步研究。
    5. 3 其他免疫抑制剂治疗 对于HSP肾脏受累患儿, 根据其临床分型和病理类型, 采用正规激素治疗, 若无效者, 可联合使用其他免疫抑制剂, 如环磷酰胺、环孢素、雷公藤总苷等。对于激素联合使用环磷酰胺治疗紫癜性肾炎, 随机对照试验证实了其有效性; 而环孢素尚待进一步明确。雷公藤总苷为我国所特有, 有类似激素的作用,又无激素的不良反应, 常与激素同用或作为辅助治疗药物。国内治疗指南亦强调了雷公藤总苷在非肾病综合征型H SP 肾炎患儿中的应用。近年来国内学者逐渐认识到其疗效与剂量的关系, 许多学者建议足量应用到2 mg / ( kg# d)。有学者将50例均表现为肾病综合征型的HSP肾炎患儿, 根据随机原则分为**组(A 组) , 按正规激素中长程疗法治疗; B组: 雷公藤总苷1 mg /( kg# d);C组: 雷公藤总苷2 m g /( kg# d), 结果双倍剂量雷公藤总苷治疗H SP 肾炎缓解率与激素相近, 但无激素不良反应,与常规剂量雷公藤总苷比较, 其不良反应无明显增加, 且在使尿蛋白阴转的时间上明显优于**。
    5. 4 丙种球蛋白治疗 对于危重患者, 如消化道出血,腹痛剧烈, 肾脏受累严重患儿, 可使用大剂量丙种球蛋白, 400 mg / ( kg# d), 3--5 d, 可有效缓解症状。
    5. 5 PE PE 属于血液净化技术的一部分, 就是将患者的血液抽出体外后, 将血浆中的致病成分选择性分离后弃去, 然后将血浆的其他成分及所补充的平衡液或清蛋白输回体内, 以清除血浆内的致病物质的一种血液净化方法。PE主要是先分离出血浆, 再从其中清除某些疾病的相关致病因子, 这些因子包括自身免疫性疾病的抗体( IgG、IgM 等)、沉积于组织的免疫复合物、异型抗原和异常增多的低密度脂蛋白和一些副蛋白, 如冷凝球蛋白及游离的轻链和重链, 有时还包括一与同蛋白结合的毒素。PE还能有效降低机体的炎性反应因子, 从而缓解这些因子对组织的损伤。对于急性肾炎采用PE疗法已经得到认可, 那么, 从H SP 发病机制来看, 在H SP 急性期, 血浆IgA水平升高, 而一系列炎性反应因子, 如TNF-a、IL-6及IL-8等同样增高, 是否可通过PE 将这些有害因子清除,从而缓解其对机体损害。笔者近一段时期对于H SP 患儿早期采用积极激素联合PE治疗, 目前采用的是血液灌流技术, 即将血液中的某些代谢产物、外源性药物和毒物吸附到具有丰富表面积的固态物质上, 从而除去血中内源性或外源性毒物, 取得较好疗效, 能较快缓解H SP患儿腹痛, 有效减轻H SP 皮疹复发, 是否能够防止肾脏损害, 具体数据尚待进一步统计。
    HSP是儿童时期最常见的全身广泛性小血管炎性反应。感染尤其是病毒感染在其发生发展过程中举足轻重, 而H SP 的肾脏受累对于绝大多数患儿而言难以避免,因此, 本研究主张早期、足量使用糖皮质激素以缓解该病急性期症状, 并可防止远期的肾脏受累。

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