临床上老年患者谵妄与抑郁症关系（综述）

医****术

临床上老年患者谵妄与抑郁症关系（综述）






谵妄和抑郁症是老年人常见的复杂神经精神疾病，然而由于这两种疾病的症状在临床表现和并发症方面存在大量的临床重叠，所以医生很难对其做出精确的诊断，因此也就难以为患者提供高质量的医疗服务。
医生如果想要对患者做出准确的诊断，就必须仔细评估患者的症状，包括患者发病背景及症状发生的时序。先前研究已经发现谵妄患者常伴有抑郁症状，而且抑郁症也被公认为是谵妄的后遗症。
这两种症状可能由相似病理生理机制造成，包括应激及炎症反应紊乱，单胺及褪黑激素信号传导异常等，同时这也为该两种疾病的治疗干预提供了新的途径。
改善老年谵妄及抑郁症患者的预后，关键是改进高危人群的评估方法以及尽量减少患者的认知功能减退和躯体损害。
前言
谵妄是一种在住院患者中常见的急性神经精神疾病，综合医院中大约有五分之一的患者入院后会发生谵妄。谵妄的不良结局包括住院时间延长，长期被安置于养老院，社会功能下降，长期的认知功能障碍和死亡率上升等。
目前对于谵妄的研究及诊断尚不充分，各个卫生保健机构中大约有50％的患者未确诊或被误诊。虽然谵妄往往被认为是神经认知障碍，但它实际上是一种复杂的综合征，包括一系列认知和非认知方面的特征。
非认知症状包括睡眠-觉醒周期紊乱，肌肉活动改变和情绪及情感表达失调。抑郁症在老年人中的点患病率大约是4.6-9.3％，而大约4.5-37.4％老年患者会出现抑郁症的亚阈值症状。
医院中住院患者的抑郁症患病率更高，264名参与研究的老年患者中有45％患有抑郁症。帕金森病，脑血管疾病以及糖尿病等多种并发症都与抑郁症的患病风险增加有关，约20-30％的痴呆患者患有抑郁症。
抑郁症和谵妄在几个方面可能存在潜在联系。这种临床重叠一方面可能表明体弱的老年人和有高危神经精神障碍风险的老年人存在共病性，另一方面也可能表明症状学诊断存在不准确性。
谵妄的特征性表现是神经网络的广泛破坏，而对于那些伴有显著情感障碍的患者来说，破坏可能还涉及大脑中所谓的情感区域。患有情绪障碍的患者也可伴有认知障碍，这种认知障碍也包括了谵妄的一些临床特征。
更深入地了解谵妄和抑郁症的相互关系可以改善患者的临床治疗效果。这篇综述的目的是回顾谵妄及抑郁的相关文献，从而探讨谵妄与抑郁的临床重叠程度有多大，导致这种重叠的原因以及对临床实践和研究的指导意义。
由于谵妄和抑郁症之间的相互关系是一个新兴的研究领域，因此我们对现有的研究进行了总结，以期对将来的研究工作有所启发。
诊断注意事项
临床重叠
谵妄和抑郁都倚赖于症状学诊断，包括认知及神经精神功能等方面（见表1和2）。然而，目前谵妄主要被认为是一种神经认知障碍，而抑郁症的核心症状是持续的情绪障碍。
表1：DSM-5中重性抑郁障碍与谵妄的诊断标准

重性抑郁障碍 1.在同一个两周时期内，出现5个以上的下列症状，表现出与先前功能相比不同的变化，其中至少一项是心境抑郁或丧失兴趣或愉悦感。 2.几乎每天大部分时间都心境抑郁，既可以是主观的报告，也可以是他人的观察。 3.几乎每天或每天的大部分时间，对于所有或几乎所有活动的乐趣或兴趣都明显减少。 4.在未节食的情况**重明显减轻，或体重增加，或几乎每天食欲都减退或增加。 5.几乎每天都失眠或睡眠过多。几乎每天都精神运动性激越或迟滞。 6.几乎每天都疲劳或精力不足。 7.几乎每天都感到自己毫无价值，或过分的不适当的感到内疚。 8.几乎每天都存在思考或注意力集中的能力减退或犹豫不决。 9.反复出现死亡的想法，反复出现没有特定计划的**意念，或有**企图，或有某种实施**的特定计划。 10.这些症状引起有临床意义的痛苦，或导致社交、职业或其他重要功能方面的损害。 11.这些症状不能归因于某种物质的生理效应，或其他躯体疾病。 12.这种重性抑郁发作的出现不能用分裂情感性障碍、精神分裂症、精神分裂症样障碍、妄想障碍或其他特定的或未特定的精神分裂症谱系及其他精神病性障碍来更好的解释。 13.从无躁狂发作或轻躁狂发作。 谵妄 A.注意（即指向、聚焦、维持和转移注意的能力减弱）和意识（对环境的定向减弱）障碍。 B.该障碍在较短时间内发生（通常为数小时到表现为与数天），表现为与基线注意和意识相比的变化，以及在一天的病程中严重程度的波动。 C.额外的认知障碍（例如，记忆力缺陷，定向不良，语言，视觉空间能力，或知觉）。 D.诊断标准A和C中的障碍不能用其他先前存在的、已经确立的或正在进行的神经认知障碍来更好的解释，也不是出现在觉醒水平严重降低的背景下，如昏迷 E.病史、躯体检查或实验室发现的证据表明，该障碍是其他躯体疾病，物质中毒或戒断，或接触毒素，或多种病因的直接的生理性结果。

表2：谵妄和抑郁症的区别与重叠

1.谵妄的突出症状：症状强度波动性，起病急，意识障碍，注意力明显不集中，潜在的躯体因素，定向力障碍，思维混乱，理解力下降。 2.抑郁症的突出症状：持续的情绪低落，**缺失。 3.重叠的症状：情感变化，睡眠障碍，活动减少或嗜睡，情感淡漠，躁动，信息处理速度受损，妄想或幻觉，记忆受损

实际上，这两种疾病的区分非常困难，因为两者都涉及一些情绪和认知功能障碍，包括烦躁抑郁，多动谵妄，精神运动性迟缓性抑郁症，机能减退性谵妄，躁狂性谵妄和抑郁假性痴呆等等。
根据DSM-5和ICD-10诊断标准来看，尽管情感症状并非谵妄的核心症状，但谵妄患者也可伴有诸如焦虑，恐惧，抑郁，烦躁，愤怒，兴奋及情感淡漠等情感症状，然而大多数谵妄评估工具限制了情感症状的列入。
在我们回顾的研究中，老年抑郁量表（GDS）-15是最常用的抑郁症评估量表，该量表也被广泛应用于针对老年抑郁患者的研究中。
然而，对于存在认知功能障碍的患者来说，该量表的评分诊断准确率较低，该量表的自评性质也使其难以对痴呆患者进行评估。
康奈尔痴呆抑郁量表（CSDD）由临床医生进行评分，对于存在明显认知障碍的抑郁症患者来说，该量表比GDS评分更为准确。然而，CSDD缺乏灵敏度变化，这使其无法进行序列评估。
将来针对谵妄患者抑郁症状的研究需要优化评估方法，应该将认知功能障碍及伴发躯体状况考虑进来。
临床实践中的诊断
虽然谵妄和抑郁症的症状缺乏特异性，但对其发病背景进行仔细评估后仍然能够做出准确的诊断，谵妄一般发病较急，多与严重的躯体疾病相关，而抑郁症的症状通常发展较慢（可能超过数周），多与心理应激相关。
抑郁症的症状强度也可存在昼夜波动，但很少能达到谵妄的症状强度和变化速度。抑郁症的情绪障碍通常更持久。抑郁症的意识障碍往往不会像谵妄的认知障碍那样造成严重的后果，更多的是损害了病人对周围环境的认知。
抑郁症或谵妄患者均可表现出神经行为症状和精神症状，但其发病背景和特点通常是不一样的。
谵妄患者的精神症状通常并不复杂，并且与周围环境相关（有的患者坚信他们是在监狱，而不是在医院或者他们服用的是毒药而非药物），而心境障碍的精神病性症状通常具有复杂的心境一致性特点，通常会涉及自罪或恐怖的内容。
睡眠-觉醒周期紊乱是谵妄患者最常见的非认知功能损害，大约97-99％的谵妄发作患者都会出现该症状。此外，大约四分之三的谵妄患者睡眠障碍的性质可分为部分或完全的睡眠-觉醒周期逆转，而抑郁症则通常分为初始或迟发性失眠。
医生对患者病史或患者亲属及看护人员提供的间接病史进行仔细评估，同时进行深入的临床检查和分析，对患者急性病症的准确诊断至关重要。谵妄的特定评估工具，如DRS-R98和脑电图等可能有助于患者病情复杂的诊断。
表2列出了谵妄和抑郁症症状的区别和重叠。机能减退性谵妄患者及精神运动迟滞性抑郁症患者的临床表现会出现大量重叠。
尽管谵妄和抑郁患者一开始都会出现自主活动和言语的数量及速度下降，但抑郁症患者表现的往往更加隐蔽。这些临床重叠非常重要，因为机能减退性谵妄的预后通常被认为比其他临床亚型谵妄的预后要差。
焦虑不安被认为是谵妄的一个特征性表现，对于抑郁症患者来说，该症状更常见于老年性抑郁症而非早年性抑郁症，而对谵妄患者来说，年龄的增加与其机能减退相关。
谵妄及抑郁症的误诊
有研究称大约6％至52％的疑似抑郁症患者在经过转诊评估后被诊断为谵妄。而这些研究往往没有考虑到这些疾病可能是作为并发症存在的，况且很多患者的诊断本身就十分复杂。
然而，得到会诊联络精神病学转诊的抑郁症患者仅占医院中谵妄患者的一小部分，实际上误诊的严重程度可能要比这些研究中展现的要大得多。
谵妄的误诊是由一系列因素造成的，包括对谵妄的整体认识有限，在日常临床实践中没有对患者进行严格筛查，以及谵妄本身的复杂性，尤其是谵妄的强度具有波动性并且有些症状（例如机能减退型谵妄）与抑郁症非常类似。
与误诊相关的其他因素包括疾病表现不典型，临床医生缺乏经验以及患者先前精神病性诊断的干扰。女性谵妄患者常常被诊断为抑郁症，而男性患者通常会得到一个不明确的诊断。
目前临床上尚缺乏能够被临床医生所普遍认可的谵妄评估及诊断工具。谵妄和抑郁症的症状区分十分困难，尤其是当患者发生的是机能减退型谵妄时。
当患者有抑郁症状但不伴有谵妄的核心症状时，应当被诊断为抑郁症，然而当谵妄病人伴有抑郁症状时，其诊断则有较大的不确定性，有可能仅仅是谵妄状态下的情绪变化，而不是单独的抑郁症。
影响诊断的另一种混杂因素是躯体疾病和抑郁症的症状重叠，如消瘦，乏力，精力下降，食欲降低和精神运动迟滞等等，这些症状可单独出现在抑郁症或谵妄中，从而给明确诊断造成了困难。
流行病学研究
情感症状是抑郁症和谵妄常见症状;43-86％的谵妄发作会伴有情绪不稳，也有研究发现谵妄患者可伴有持续性的情绪障碍。
Leonard和他的同事发现，抑郁症的核心症状，如情绪低落和**缺失等也常见于谵妄患者，54％的谵妄患者伴有情绪低落或**缺乏，38％的患者两种症状都有。
Farrell和Ganzini的研究发现，有50％以上的曾被考虑疑似患有抑郁症的谵妄患者会出现情绪低落，**缺失，无价值感或内疚感，食欲不振和睡眠障碍等症状。此外，52％的谵妄患者曾有关于死亡的念头，24％的谵妄患者有**观念。
同样，谵妄患者的认知障碍症状也常常发生于抑郁症患者，尤其是老年抑郁症患者。抑郁症和谵妄都可发生的认知缺陷常常涉及患者的执行功能，信息处理速度，选择性注意，获得及检索新信息等方面。
其他研究也表明，谵妄和抑郁症存在临床症状重叠，尤其是在老年住院患者当中。根据以往的研究估计，大约5-12％老年住院患者的症状达到了谵妄或抑郁症的诊断标准。
关于这两种疾病临床症状重叠的大规模流行病学研究目前还比较缺乏。谵妄患者的不良预后是有大量文献报道的，包括死亡率的增加，医疗费用的高昂以及认知功能的下降。
谵妄持续超过3个月时患者的死亡率增加，这凸显了及时诊断和治疗谵妄的重要性。谵妄患者的抑郁症状可能是造成误诊或诊断延误的一个重要因素，以往的研究表明该因素也可能会导致患者的预后不佳。
此外，出现临床重叠症状的患者往往比单独出现抑郁或谵妄症状的患者预后要差。
对459例同时表现出谵妄和抑郁症状的患者进行的前瞻性队列研究表明，这部分患者被安置于养老院的几率或死亡率增加了5倍，此外这部分病人出院后1个月内功能衰退的风险与一般住院患者相比增加了3倍。
谵妄和抑郁症与这部分患者的不良预后***相关，并且相辅相成，共同造成了患者的不良预后。
抑郁症和谵妄的病因
抑郁症是谵妄的危险因素
我们回顾了至少17个样本量从47例到11745例患者的研究，这些研究表明抑郁症是谵妄的一个危险因素。这些研究主要集中在中老年人（年龄≥60岁），包括来自术后医疗机构，一般医疗机构和护理机构的患者。
抑郁症患者发生谵妄的风险比值比介于1.3倍至9倍之间。经过GDS-15评估的活性抑郁症和术前抑郁症症状数目与术后谵妄的发病率和持续时间相关。有抑郁症和亚临床抑郁症病史也是患者发生谵妄的高危因素。
抑郁症的具体症状可能会导致谵妄的患病风险增加（例如，心理症状的负担与术后谵妄的发病率增加和持续时间增长有关，而躯体症状与此无关）。与抑郁症相比，焦虑情绪和无望感与谵妄的相关性更高。
而有两个先前的研究并没有发现活性抑郁症是谵妄的危险因素，但其中一项研究表明，先前的精神病诊断（最常见的是抑郁症）确实可作为谵妄的预测性诊断。
谵妄是抑郁症的危险因素
我们回顾了7项前瞻性研究，这些研究认为谵妄是随后发生的抑郁症的危险因素。
这些研究对不同患者群进行了为期2周至2年的随访，其中包括发生髋关节骨折（4项研究），心脏手术（1项研究），干细胞移植（1项研究），或烧伤（1项研究）的老年患者。
其中6项研究表明谵妄和患者的抑郁症状之间存在关联性。Dolan和他的同事报告称，对谵妄患者进行为期2年的随访发现，谵妄患者发生抑郁症状的风险为未发生谵妄患者的1.5倍。
其中3项研究表明，对谵妄发作后的患者进行为期1至4个月的随访后发现，谵妄患者的抑郁评定量表分数明显更高。老年患者谵妄和抑郁症之间的相互关系比较容易混淆，因为这两者都与长期的认知障碍和痴呆有关。
例如，先前的认知功能障碍可以是抑郁症的一个危险因素或参与其发病机制;然而，认知障碍也可以是抑郁症患者的特征性表现。
病理生理重叠
目前尚没有研究直接评估过谵妄和抑郁症症状的因果关系要素和生物学指标之间的相互关系。谵妄的多种生理机制常常被认为也可见于抑郁症，这表明两种疾病可能也存在病理生理学重叠。
这两种疾病的症状存在神经生物学重叠，并且神经网络都存在广泛的破坏，这可能解释了该两种疾病的密切关系。谵妄的神经生理紊乱主要包括单胺神经递质的改变，异常应力和炎症反应，而这些也都是抑郁症的潜在发病机制。
而致病因素，治疗效果和脑脊液等方面的研究间接证明谵妄患者存在多巴胺胆碱能神经信号通路的异常。也有其他研究表明谵妄患者存在炎症机制和边缘-下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的异常相互作用。
受到老化或痴呆损害的大脑与未受损的大脑相比，其外围炎症介质的作用更加明显。
血浆中的高浓度皮质醇，内源性皮质醇产生的非抑制性**被认为是抑郁症具有特异性和灵敏性的生物学标记物，严重的痴呆和谵妄患者也可出现这些物质，并且可能会延长或加剧患者的应激反应。
此外，有研究已发现谵妄患者的多种细胞因子表达发生了改变。抑郁症的单胺信号通路紊乱和下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能亢进已被充分的研究证实，也有大量的研究证据表明，细胞因子和炎症过程也参与了抑郁症的发病机制。
谵妄症状强度的波动性，睡眠节律的碎片化以及运动活动模式的改变均表明谵妄患者存在昼夜节律的紊乱。已有研究表明某些老年谵妄患者和术后谵妄患者的褪黑激素分泌存在紊乱。
昼夜节律受损的个体可能更容易发生谵妄，同时谵妄发作中的急性生理应激可能会导致昼夜节律更加紊乱，从而造成了一个恶性循环。
抑郁症患者可能也存在昼夜节律的紊乱，因为使用褪黑激素类抗抑郁药治疗抑郁症有效，而且抑郁症患者也存在昼夜情绪变化和睡眠障碍。然而，这两种疾病中昼夜节律的改变可能都是继发于环境授时因子感受性（调节生理功能）的受损。
一些个体因素，如认知基线水平，身体状况和遗传倾向；大脑应激反应和全身炎症反应的改变;以及患者躯体或心理损害（例如，身体压力和心理压力）等，共同导致了患者对神经精神疾病（如谵妄和抑郁症）的易感性。
治疗注意事项
谵妄和抑郁症的临床症状重叠对治疗方案的制定具有重要意义。谵妄诊断的准确性和及时性至关重要，因为这种综合征往往预示着患者有更加严重的潜在病理过程或更加严重的潜在疾病。
在进行药物干预之前需要慎重考虑患者的情绪障碍是否是一种谵妄症状，因为如果是在这种情况下，需要优先处理的是谵妄及其诱因，而不是某种合并症或抑郁症状。
当患者抑郁症诊断明确时，应避免使用抗胆碱能类抗抑郁药，因为这类药品可能会加重谵妄的症状。
现在已知第一代抗抑郁药，如三环类药物等具有抗胆碱作用，但第二代抗抑郁剂对胆碱能信号的影响往往被低估，比如帕罗西汀，与其它的选择性五羟色胺再摄取抑制剂相比，帕罗西汀对胆碱能的不利影响可能更大。
针对谵妄和抑郁症状的治疗可能会使那些存在大量谵妄和抑郁症临床症状重叠的患者受益。目前这种治疗方案的疗效尚无明确数据，而这将成为今后治疗研究和临床试验的一个重要领域。
抗精神病药物对于谵妄的治疗有效，而抗精神病药物作为抑郁症治疗的辅助药物也已被证明是有效的。
纠正谵妄和抑郁的昼夜节律紊乱可作为干预治疗的一个目标。Al-Aama和他的同事发现，低剂量的褪黑激素可能会阻止谵妄的发展。
同时，另一项研究表明，使用褪黑激素激动剂，雷美替胺对紧急入院的老年患者进行为期一周的预防性治疗可降低其发生谵妄的风险。褪黑素激动剂—阿戈美拉汀目前已经常规用于抑郁症的治疗。
电休克疗法是重性或难治性抑郁症的一个重要治疗方法，但通常不建议将其用于谵妄的治疗。非药物干预的疗效在谵妄的预防和治疗方面已得到认可，但目前尚无研究证实使用这些方法治疗抑郁症或所谓的重叠综合征是否有效。
其他方面和争议
想要更深入的了解谵妄和抑郁症的临床重叠还需要进行进一步的研究，重点应该集中于研究如何纵向评估这两种综合证及其神经精神和认知障碍。
这方面的研究不仅能阐明两种疾病症状的重叠程度到底有多大，还能弄清楚哪些症状是两种疾病各自所特有的，而由于GDS和CSDD评估存在局限性，因此我们需要制定新的评估方法来代替以前的评估方式（表3及表4）。
表3  将来的研究热点

流行病学 进行大规模的跨医疗机构及跨年龄组的流行病学研究，以确定谵妄和抑郁症的临床症状重叠程度，以及各种症状对疾病预后的影响。 诊断与评估 明确谵妄和抑郁症各自的临床症状特点（包括认知和神经精神方面）以鉴别诊断谵妄及抑郁症，同时明确这些临床特点还可以用来制定新的评估工具，以提高检测和诊断的准确性。 明确其他神经认知功能障碍（如痴呆或轻度认知功能障碍）与谵妄、抑郁症及临床重叠症状的相关性。 病因学 明确谵妄和抑郁症的共同危险因素，以及这些综合征的病理生理机制重叠和对治疗和预后的影响。 治疗 进行临床试验，以评估各种精神类药物（如抗抑郁药物或抗精神病药物）对谵妄患者情绪障碍的治疗效果。

表4  重要结论

1.抑郁症和谵妄是住院老年病人常见的并发症，并与其高发病率和死亡率有关。 2.抑郁症和谵妄定义不同，但其症状往往并存，且互为对方的危险因素，抑郁抑郁症和谵妄之间的鉴别诊断非常重要，对制定   最佳治疗方案意义重大。 3.由于两种疾病存在临床重叠，所以在临床上对疑似抑郁症患者不应排除谵妄的可能性。 4.应细心询问患者病史，并辅以评估工具进行评估，以便明确患者诊断。 5.当患者存在重叠症状，且谵妄症状比较突出时，应优先诊断为谵妄，因为谵妄往往预示着患者存在比较严重的躯体状况和并   发症。 6.治疗老年患者抑郁症应避免使用抗胆碱能药物，因为这些药物可能会加重认知障碍或并发的谵妄。

认知功能的受损对于谵妄或抑郁症的影响有多大目前尚不清楚。抑郁症认知功能受损的确切性质也尚不清楚，可能有多种解释，其中包括精神运动性迟滞和信息处理速度受损。
弄清楚谵妄与抑郁症的认知受损有何不同可能有助于这两种疾病的诊断，因为认知功能的许多特征可以进行有效的评估。
针对患有神经精神障碍的不同人群进行的神经心理功能研究表明，谵妄与痴呆的注意力测试成绩有明显区别，下一步的重点是研究与抑郁症相比谵妄的认知障碍有哪些独特性。
对于那些将抑郁症作为谵妄的危险因素而进行的研究进行解释十分困难（反之亦然），因为有些患者先前就患有抑郁症，而且两种疾病也存在相同的危险因素，比如生理和心理压力等。
以往的研究中有些因素没有被考虑到，比如认知功能受损和身体虚弱的患者更容易患上抑郁症或谵妄，今后的研究必须将这些因素加以考虑。想要弄清楚这些危险因素之间的相互作用需要对高危患者进行纵向研究。
最近的研究也强调了谵妄和抑郁症之间的相互作用对于其预后的影响。这里面可能存在几个潜在的机制，比如：
神经精神性疾病和中枢神经系统功能障碍的累加效应;生理和心理压力对于认知功能受损或认知储备减少患者的影响;认知功能严重受损的重性抑郁症;以情绪障碍为突出症状的谵妄可能比单独诊断为谵妄或心境障碍的预后要差。
对这些潜在机制进行进一步的研究，可能有助于指导制定治疗方案。大多数关于情感障碍和谵妄的文献都关注其抑郁症状。
所谓的谵妄性躁狂定义为“急性起病的以兴奋、夸大、情绪不稳、妄想和狂躁、失眠为特征的综合征，同时伴有谵妄性质的定向力障碍和的意识改变”。
一项小样本的病例研究表明，谵妄和狂躁的症状缓解速度不同。另一项研究显示，老年患者的谵妄狂躁，包括酷似狂躁表现的谵妄最终都将演变成狂躁。然而，谵妄和狂躁之间的相互关系尚不明确，需要进一步研究。
总结
尽管谵妄和抑郁症都有情感变化和认知功能受损，但这些症状的概念却并不相同。
这些并发症可能是由于老年群体谵妄，抑郁症和认知功能受损的高患病率造成，但抑郁症和谵妄之间的相互关系可能包括更复杂的机制，包括共同的发病机制和病理生理学等等。
抑郁症和谵妄都被定义为综合征，这可能解释了一些临床症状重叠的存在。研究人员需要对谵妄发病前、病程中以及病后的症状进行前瞻性研究，以探讨情感和认知症状分别起到了多大作用，同时弄清楚抑郁症与谵妄各自的症状特点。
并且这些症状特点在将来的谵妄评估工具中需要被突出强调，同时也可用于对谵妄高危人群进行的评估。
上述所谓的这些临床症状重叠可能与疾病的不良预后密切相关，因此在临床实践中应当予以重视，从而总结出最佳的治疗方案。