抗血小板药物在预防脑卒中的应用进展总结

踏**牛

以阿司匹林为代表的抗血小板药已被证实在对脑卒中预防有确实的疗效。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物作为脑卒中预防的基础用药，其疗效确切并已经列入相关脑卒中预防指南。替卡格雷、西洛他唑、三氟柳、沙格雷酯等新型抗血小板药物在部分地区的临床试验中也已经取得了令人满意的脑卒中预防结果。但是多年来，阿司匹林的最佳预防剂量仍在商榷中，在患者应用抗血小板药物的过程中，存在一定比例的出血并发症。当两种抗血小板药物合用更可能导致出血并发症的发生比例增高。寻求抗血小板药的疗效及出血并发症间的平衡点，促进抗血小板药物的进步与发展。文中就抗血小板药物在预防脑卒中的应用进展作介绍。

近年来，随着社会人口老龄化的加速，脑血管疾病对于社会人类的危害已逐渐加剧。美国2010年的统计数据表明，2000至2010年，每年约有610 000新发脑卒中病例，2010年脑卒中导致的死亡占所有死因的5.26%，平均每40 s就有1例脑卒中新发病例，每4 min就有1例患者病死于脑卒中。阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)等抗血小板药物作为脑卒中预防的基础用药，其疗效确切并已经列入相关脑卒中预防指南。

但是，在使用抗血小板药物的过程中，存在一定比例的出血并发症，两种抗血小板药物合用更是可能导致出血的比例增高。

为寻求抗血小板效果及出血并发症之间平衡点，促进抗血小板药物的进步与发展，就阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)、双嘧达莫(dypyridamole)替卡格雷(ticagrelor)、西洛他唑(cilostazol)、三氟柳(triflusal)、沙格雷酯(sarpogrelate)和Atopaxar在预防脑卒中的应用进展作一概述。

脑卒中是由各种诱发因素引起(脑内动脉狭窄、闭塞、破裂等)的急性脑血液循环障碍，脑内动脉管壁血栓形成及脑外形成的栓子栓塞于脑内动脉是其中两个主要因素。血小板在血栓形成中起着关键作用，血栓形成过程中血小板黏附在血管内皮损伤后**的胶原表面，黏附的血小板受到血小板激活剂(如胶原、凝血酶等) 作用后发生花生四烯酸代谢产生血栓素A2 (thromboxane A2，TXA2)，同时释放出细胞内颗粒内容物二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)，最后使血小板GPⅡb- Ⅲ a复合物的构型变化，形成黏附分子受体，并通过与纤维蛋白原的结合使更多血小板之间相互黏附、聚集成团而形成早期血栓。血小板的释放产物进一步引起血管收缩、**白细胞、损伤内皮细胞、促进血栓形成。现有的抗血小板药物可通过多种途径减少血小板的黏附和聚集抑制血栓形成从而达到预防脑卒中的作用。

（一）阿司匹林的应用

阿司匹林是目前临床应用最为广泛的抗血小板药物，其价格低廉，服用方便，因此被用作抗血小板治疗的基础用药。Vane阐明了阿司匹林能不可逆、选择性的与环氧合酶1(cyclooxygenase-1，COX-1)的活性部分结合，这种结合阻断了TXA2生成作用，而TXA2是血栓形成的一个强力促进因素。

Weisman等在一项Meta分析研究结果中提示，针对2个临床试验的2 980例缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)患者，阿司匹林降低了20%~30%的脑卒中复发风险。虽然阿司匹林用于脑卒中的预防具有明确疗效已达成共识，但是多年来，阿司匹林的最佳预防剂量仍在商榷中，阿司匹林30 mg•d-1和283 mg•d-1对于脑卒中有着相同的预防效果，增大阿司匹林剂量未见增加对脑卒中的预防疗效，却有增加消化道出血的风险。

Mehta等报道的CURRENT-OASIS研究是一项有着25 086例急性冠脉综合征病例样本的随机临床试验，这些病例在接受阿司匹林的起始负荷剂量后被分成接受低维持剂量组( 75 ~ 100 mg•d-1 ) 和高维持剂量组(300~325 mg•d-1)，结果表明两种维持剂量在30 d内的血管性死亡、心肌梗死、脑卒中等复合终点事件的发生率相当。推荐阿司匹林用于抗血小板剂量为75~150 mg•d-1。

房颤患者的心房内栓子脱落引起颅内动脉栓塞是脑卒中的原因之一。对于罹患心房颤动的患者，既往的脑卒中或TIA病史是脑卒中复发的高危因素。华法林等维生素K拮抗剂是房颤患者的主要预防用药，对于脑卒中预防效果要好于抗血小板药物。但是维生素K拮抗剂的疗效可受到多种食物和药物的干扰，并存在需要长期监测凝血功能及较高出血风险的弊端。因此，在房颤患者对维生素K拮抗剂有抗凝禁忌证、依从性差以及无法确保定期监测凝血功能的情况下，阿司匹林仍可作为这类患者的预防脑卒中用药。BAFTA试验表明对于低脑卒中风险的房颤患者(既往无脑卒中或TIA病史)，在无法坚持使用华法林的情况下改用阿司匹林后，相比安慰剂而言可以减少20%的脑卒中发生率。但是对于有脑卒中或TIA病史的房颤患者仍强调抗凝药物的预防作用。新一代的抗凝血剂阿哌沙有(apixaban)对于这类患者有一定的预防脑卒中的作用。

AVERROES试验比较了阿哌沙班和阿司匹林对于有脑卒中高风险的房颤患者(既往有脑卒中或TIA病史)预防脑卒中或全身性栓塞的效果。平均随访1.1年的结果显示，阿哌沙班组390例患者中有10例出现脑卒中或全身性栓塞(累积风险每年2.39%)，阿司匹林组374例患者中有33例出现脑卒中或全身性栓塞(累积风险每年9.16%)，风险比为 0.29，P=0.17，两组主要出血事件的发生率无明显差异，既往有脑卒中或TIA病史的患者发生出血事件的风险概率高于无相关脑卒中病史患者。动脉粥样硬化引起的大血管闭塞同样是脑卒中的高危因素，临床治疗上抗凝药与阿司匹林相比孰优孰劣各方观点不一。

Hao 等通过经颅多普勒超声(TCD)观察比较低分子肝素与阿司匹林对有大动脉闭塞的脑卒中患者颅内微栓子信号数量的影响，结果显示两药对于颅内微栓子的影响无显著差异。Wang等的研究表明，相比阿司匹林，低分子肝素可以更有效改善>68岁伴有后循环动脉狭窄症状患者的预后(P=0.029)。

阿司匹林作为抗血小板药物并非完美。其抑制COX-1及抗血小板的作用导致了出血风险(特别是消化道出血)的增加，部分使用者可出现“阿司匹林抵抗”而引发复发性血栓临床并发症症状。为了寻找更有效、更稳定、更少出血并发症的解决途径，越来越多的新型抗血小板药物浮出了水面。

（二）氯吡格雷和普拉格雷的应用

氯吡格雷和普拉格雷属于噻吩并吡啶类药物。噻吩并吡啶类药物是一类ADP受体抑制剂，通过不可逆地抑制ADP受体从而发挥抗血小板作用，主要有噻氯匹定(第1代药物)、氯吡格雷(第2代药物)、普拉格雷(第3代药物)等。其中噻氯匹定因其明显的骨髓抑制反应(中性粒细胞减少症，致死性血栓性血小板减少性紫癜)而已被骨髓抑制反应较轻的第2代药物氯吡格雷所取代。

氯吡格雷是第2代噻吩并吡啶类药物。与阿司匹林不同，氯吡格雷是一个前体药物，需要经过肝脏细胞色素P450代谢，然后不可逆地抑制ADP受体从而发挥抗血小板作用。与阿司匹林相比，氯吡格雷在预防血管性事件发生方面优于阿司匹林。对高危患者(曾发生脑卒中、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病或糖尿病)，其预防效果可能更加明显。

CAPRIE是一项包括19 185例病例样本的临床试验，比较了氯吡格雷和阿司匹林预防患有动脉粥样硬化性疾病患者发生缺血性脑卒中、心肌梗死及血管性死亡危险的作用及安全性，结果显示以上临床事件在氯吡格雷组的年发生率为5.32%，阿司匹林组为5.83%，氯吡格雷组相对危险度降低了8.7%(P=0.043)。在安全性方面，氯吡格雷组消化道出血的发生率低于阿司匹林组(0.52% vs 0.72%，P=0.05)。

Tsai等通过流式细胞仪比较了氯吡格雷和阿司匹林对非心源性脑卒中患者的血小板活化标志物影响，结果显示在脑卒中发病1周内，与阿司匹林组比较，氯吡格雷组的血小板活化标志物(CD62P、CD63、CD40L)水平明显下降，1个月后氯吡格雷组CP62P和CD63水平仍明显低于阿司匹林组，提示氯吡格雷较阿司匹林具有更长效的抗血小板作用。鉴于氯吡格雷能较阿司匹林更有效降低动脉粥样硬化性疾病患者的缺血性血管事件发生率，临床试验开始研究探索氯吡格雷与阿司匹林联合抗血小板效果。

COUE试验对2 658例非ST段抬高的急性冠脉综合征并接受冠脉介入治疗的病例进行了研究，所有患者在接受包括阿司匹林的标准治疗时，分别接受氯吡格雷和安慰剂的治疗，并随访两组结果进行比较。9个月后的随访结果表明，氯吡格雷组和安慰剂组的心血管病死率差异无统计学意义(2.4% vs 2.3%，RR=1.07)；但是氯吡格雷组比安慰剂组在介入手术后心肌梗死的发生率更低(4.5% vs 6.4%，RR=0.71)，且合用两种抗血小板药物未引起危及生命的出血事件发生率增加(1.2% vs 1.3% RR=0.91，P=0.78)，提示在急性冠脉综合征的介入治疗后氯吡格雷与阿司匹林联合应用比单用阿司匹林的抗血小板效果更好，且未增加出血事件。但遗憾的是，阿司匹林与氯吡格雷联合应用比单用阿司匹林或氯吡格雷并没有显示出预防脑卒中的效果更好，相反增加了出血的风险。

MATCH研究对近期有缺血性脑卒中和TIA病史的高风险病例进行了一项抗血小板治疗的随机双盲对照研究，结果显示阿司匹林与氯吡格雷联合应用比单用氯吡格雷的最终心脑血管事件发生率差异无统计学意义，但是两药联合抗血小板组比氯吡格雷组出现了更高的危及生命的出血风险(2.6% vs 1.3%，绝对风险增加值1.3%)。

2008、2010和2011年报道的CHARISMA脑卒中抗血小板治疗的研究结果同样显示，阿司匹林与氯吡格雷联合应用的抗血小板疗效并不优于单用阿司匹林，但两种抗血小板药物引起的出血事件发生率无显著差异。氯吡格雷需要经过细胞色素P450代谢，其生物利用度降低，仅有15%，同时任何受到细胞色素P450代谢的药物均可影响氯吡格雷的抗血小板效果。

Focks等进行的一项系统回顾分析表明质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPH)可以在体外通过竞争性抑制细胞色素P2C19(细胞色素P450同工酶)降低氯吡格雷的抗血小板活性，在该系统回顾的33项研究中，这一影响的发生率在健康志愿者的血液样本中为70%(7/10)，在患者的血液样本中为61%(11/18)；但是在临床主要不良心血管事件的发生率上，却显示出很大的异质性，其主要不良心血管事件的危险比例为0.64%~4.58%，且33项研究中仅有2项是随机分配的。体外实验与临床结果的不一致，导致是否可以同时使用氯吡格雷和质子泵抑制剂的问题仍存在争议。

普拉格雷是第3代噻吩并吡啶类药物，经过肝脏的细胞色素P450代谢后不可逆地抑制ADP受体从而发挥抗血小板作用。相比第2代氯吡格雷，普拉格雷的代谢效率更高，能提供更快速、有效的抗血小板作用。

Brandt等的随机交叉试验研究表明，在服用普拉格雷60 mg后对血小板聚集达到20%抑制率(以20mmol•L-1 ADP为诱导剂)的平均时间是30 min，氯吡格雷300 mg达到相同作用的平均时间是90 min，提示普拉格雷的抗血小板作用更快速。Wiviott等给拟行冠脉介入治疗的急性冠脉综合征患者分别服用普拉格雷(负荷剂量/维持剂量= 60 mg/10 mg)与氯吡格雷(负荷剂量/维持剂量=300 mg/75 mg)，观察主要的疗效终点事件(心血管性死亡、非致命的心肌梗死、非致命的脑卒中)最后普拉格雷的主要疗效终点事件发生率为9.9%，氯吡格雷组则为12.1%(P<0.001)。其中心血管性病死率在普拉格雷组为2.1%，氯吡格雷组为2.4%(P=0.31)；非致命的心肌梗死发生率在普拉格雷组为7.3%，氯吡格雷组为9.5%(P<0.001)；非致命的脑卒中发生率在普拉格雷组为1.0%，氯吡格雷组为1.0%(P=0.93)；表明普拉格雷抗血小板药效更强。研究表明普拉格雷起效快、作用强可能是因为仅需一次肝酶代谢就可产生活性代谢物，而氯吡格雷需2步代谢才能产生活性代谢物，并且氯吡格雷吸收后有85%迅速经羧酸酯酶转化为非活性代谢物。虽然与氯吡格雷比较，普拉格雷有抗血小板作用快和起效强的优势，但是相对而言使用药物后短期内引起出血并发症的风险就更高。

Höchtl等对新型抗血小板药物普拉格雷、替卡格雷分别与氯吡格雷的回顾性分析研究中显示，普拉格雷与氯吡格雷比较，可使需要急诊冠脉搭桥手术的患者出现更高的围手术期出血风险(13.4% vs 3.2% P<0.001)，且高龄患者(>75岁)和低体重患者(<60 kg)是出血并发症的高危人群，因为引起严重出血事件的风险更高，故普拉格雷在缺血性脑卒中的预防应用上存在相对禁忌证。

（三）双嘧达莫的应用

双嘧达莫最早用于临床是因其有血管舒张的作用。随后体外实验发现双嘧达莫可以抑制血小板聚集，因此逐渐被用作抗血小板药物。其作用机制为抑制血小板的黏附性防止其黏附于血管壁的损伤部位；激活腺苷酸环化酶使血小板内cAMP合成增加，抑制磷酸二酯酶减少cAMP分解；抑制TXA2形成；增加前列环素的合成与活性等。双嘧达莫的缺点是化学稳定性差、半衰期短，必须加倍剂量或者使用缓释剂才能维持抗血小板的作用。临床上用于脑卒中的预防时多采用低剂量阿司匹林双嘧达莫的复方缓释制剂。

ESPRIT研究对动脉源性脑缺血后的患者分别应用阿司匹林加缓释双嘧达莫的复方制剂与单用阿司匹林进行疗效观察，结果显示增加复方制剂组的主要终点事件(血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死、大出血)的发生率低于单用阿司匹林组，发生率分别为13%和 16%，HR为0.80。每年的绝对风险降低了1%。JASAP研究与ESPRIT研究的结果则有不同：1 294例研究样本中，阿司匹林双嘧达莫缓释复方制剂对脑卒中的预防效果较单用阿司匹林无明显优势。

JASAP研究的作者也在结论分析中指出，这一结论与其他日本学者在该方面的研究结果不相符合，有可能是无效的，原因是其样本量较小、脑卒中复发率低。低剂量阿司匹林双嘧达莫复方缓释制剂与单用氯吡格雷对脑卒中预防效果的试验结果均显示两者预防脑卒中及血管性事件的疗效相当，阿司匹林双嘧达莫的复方缓释制剂组的主要出血事件(包括颅内出血)风险略高于氯吡格雷组，除此之外，头痛是阿司匹林双嘧达莫复方缓释制剂治疗的常见不良反应，可能降低患者的依从性。

（四）替卡格雷的应用

替卡格雷属于环戊三唑并嘧啶类化合物，亦是碳环腺苷类似物，是2011年上市的一种新型ADP受体抑制剂。其无需细胞色素P450代谢，能选择性、可逆性抑制ADP诱导的下游信号传递，从而起抗血小板的作用。Gurbel等比较了稳定的冠心病患者应用替卡格雷和氯吡格雷前后的抗血小板效果启动与失效时间，结果显示服药2 h后替卡格雷组有>50%血小板抑制作用(98%和 31%，P<0.000 1)和>70%血小板抑制作用(90% 和 16%，P<0.000 1)的患者比例均高于氯吡格雷组，停药后第3天替卡格雷组的血小板抑制作用相当于停药后第5天氯吡格雷的水平。当两者的血小板抑制作用恢复至接近安慰剂组时的时间，替卡格雷组需要5 d，而氯吡格雷组需要7 d，故替卡格雷起效快，同时抗血小板效果适度可逆，相比较氯吡格雷更适合有预行手术的患者。PLATO研究(2010)比较了预行介入治疗的急性冠脉综合征患者在介入手术前服用替卡格雷和氯吡格雷的抗血小板疗效，结果替卡格雷组发生主要联合终点事件(心血管性死亡、心肌梗死或脑卒中)的患者明显少于氯吡格雷组(9.0% 和10.7%，P=0.002 5)，总的大出血和严重出血发生率差异无统计学意义。提示与氯吡格雷相比，替卡格雷对于预行介入治疗的急性冠脉综合征患者可作为一种更好的治疗选择。PLATO后续研究(2012)显示，对于既往有脑卒中或TIA病史的高风险急性冠脉综合征患者，替卡格雷和氯吡格雷一样，可以减少主要联合终点事件(心血管性死亡、心肌梗死或脑卒中)的发生。

（五）西洛他唑的应用

西洛他唑是一种选择性磷酸二酯酶3的拮抗剂，除了能抑制血小板聚集，还能直接舒张血管及抗炎反应，因此可以防止早期的神经功能恶化。CSPS研究是较早研究西洛他唑预防脑卒中疗效的临床试验，结果表明与安慰剂组相比，西洛他唑组可以降低41.7%的脑卒中风险(P=0.015)，其中应用于部分有腔隙性脑梗死的患者中发现西洛他唑甚至可以降低43.4%的脑卒中风险(P=0.037 3)，提示西洛他唑对于小血管病变有特速效果。

由于CSPS试验结果仅出自西洛他唑与安慰剂的比较，因此在2003至2006年又进行了CSPS-2试验。CSPS-2试验是一项对阿司匹林的对照、随机、双盲的非劣性试验，随机将2 757例在26周内有脑卒中史的病例分为西洛他唑组(口服100 mg•d-1)和阿司匹林组(口服81 mg•d-1)，随访过程中主要是脑卒中再次发作(包括脑梗死和颅内出血)，平均随访29个月的结果显示，西洛他唑组脑卒中年复发率明显低于阿司匹林组，分别为(2.76% 和3.71%，P=0.035 7)，出血情况(颅内出血或需要住院治疗的各种出血)的年发生率也以西洛他唑组为低( 西洛他唑组为0.77%， 阿司匹林组为1.77% P=0.000 4)。

CSPS-2试验的结论是，西洛他唑可能在二次脑卒中的预防上优于阿司匹林，出血事件的发生率更低，西洛他唑可以用于非心源性脑卒中患者的脑卒中预防。

CAIST试验(2011)也是一项西洛他唑与阿司匹林预防二次脑卒中的效果与出血事件的随机、双盲比较的非劣性试验。CAIST试验[35]中，西洛他唑组口服西洛他唑200 mg•d-1，阿司匹林组口服阿司匹林300 mg•d-1。CAIST试验与CSPS-2试验结果略有不同， 虽然CAIST试验结果也提示西洛他唑应用于急性缺血性脑卒中是可行的，但是与阿司匹林比较，西洛他唑的疗效及出血事件的发生率是相符的。关于西洛他唑预防二次脑卒中的疗效研究，暂时只有亚洲人群的文献数据，未来还有待欧美等国家的文献数据对其预防脑卒中效果研究的补充。

（六）三氟柳的应用

三氟柳的化学结构与水扬酸类化合物相似，但其并不是阿司匹林衍生物。三氟柳及其主要代谢产物**(3-羟基-4-三氟苯甲酸)可以抑制血小板环氧合酶而减少血栓的生物合成，还能通过抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板内cAMP的含量，从而产生抗血小板聚集的作用。TACIP试验是一项比较三氟柳与阿司匹林预防脑卒中后血管事件疗效的多中心、随机、双盲试验。其在平均3 0 个月的随访结果显示，三氟柳与阿司匹林具有相同的预防脑卒中后血管意外事件的疗效，三氟柳在出血并发症的发生率上低于阿司匹林(三氟柳为16.7%，阿司匹林为25.2%，P<0.001)。

（七）沙格雷酯的应用

沙格雷酯是一种5-羟色胺2(5-HT2)受体阻滞剂。由于血管壁上存在的5-HT2受体，激动后可以明显影响血管内皮细胞的完整及分泌功能，引起血管平滑肌细胞的收缩及动脉硬化的发生。沙格雷酯可以通过阻滞5-HT2受体而抑制血小板聚集，抑制血管收缩，从而达到抗血栓形成的作用。

S-ACCESS试验是一项以阿司匹林为对照、随机、双盲试验，比较了沙格雷酯和阿司匹林预防脑梗死的疗效和安全性。结果显示在预防脑梗死的发生率上沙格雷酯的作用与阿司匹林差异无统计学意义(6.09% vs 4.86%，P=0.19)，沙格雷酯组的出血事件发生率明显比阿司匹林组减少(11.9% vs17.3%，P<0.01)。沙格雷酯是否可以取代阿司匹林预防脑卒中的基础用药地位，有待进一步的临床试验予以证实。

（八）Atopaxar的应用

Atopaxar属于新型可逆性PAR-1拮抗剂，其抗血小板作用机制为能选择性地干扰凝血酶介导的血小板活化作用，因而不增加出血风险，关于Atopaxar的研究目前仍处于早期试验的阶段。O’Donoghue等研究了急性冠脉综合征患者服用Atopaxar后的药物安全性和不良反应，结果显示Atopaxar组和安慰剂组的出血事件发生率比较差异无统计学意义( 3.08% vs 2.17% P=0.63)，且Atopaxar组更快地达到了抗血小板效应(P=0.02)。Atopaxar预防脑卒中的效果及用药安全性有望在进一步的试验中予以鉴定。

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余**忍

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