小儿病毒性心肌炎诊治争议问题剖析

l****1

    小儿病毒性心肌炎诊治争议问题剖析

    病毒性心肌炎(VMC)较为常见，由于其诊断中缺乏特异指标，治疗中缺少特效措施，故在诊治中存在一些有争议的问题，使得临床医师无所适从。本文选择临床上经常遇到且争议较大的八大问题，通过介绍国内外文献以及个人研究结果，提出自己的观点，供临床参考。

    1 VMC诊断中的争议
    1．1早搏与VMC的关系早搏与VMC的关系有不同看法，有些医生认为早搏就是心肌炎，有些认为部分频发早搏(尤其是室性早搏，以下简称室早)与VMC有关，有些认为早搏与VMC完全无关。国外心脏病专著中提出，既往无心律紊乱史患儿，突然发生心律紊乱尤其是室性心律紊乱者应考虑心肌炎。2001年Theliuian提出，室性异位节律包括成对早搏、三联律和室性心动过速是VMC可能导致猝死的警告。1999年9月，我国小儿心血管学组制订的VMC诊断标准中提出，早搏呈联律、多形、多源、成对或并行心律是EKG显著改变之一。2005年中华医学会编著的临床诊疗指南小儿内科分册中关于VMC诊断要点中提出，VMC可见早搏以室性早搏多见，可呈多源性、多形性、二联律、三联律，少数可呈RonT现象。
    我国在早搏与VMC之间的关系方面作了很多研究工作。在心肌活检方面，1988年尤乃祯对59例原因不明的频发室早的新参军战士行心肌活检(EMB)，其中30例(50．9％)符合心肌炎，心肌组织学完全正常只有10例。1994年秦保贵对45例室早患儿行EMB检查，发现心肌病35例(72．8％)，心内弹5例(11．1％)，心肌炎3例(6．7％)，心肌完全正常者2例(4．4％)。至今尚未见大样本频发室早患儿EMB均不是心肌炎的文献报告。
    2006年示马沛然报道了108例频发室早患儿，血清CVB IgM抗体滴度>1：128，血清CK-MB升高48例，占44．47％。另有报道，符合1999年VMC诊断标准的112例患儿中存在室早者23例b1，占20．5％；对2l例频发室早患儿行单光子断层扫描(SPECT)检查发现，左室EF下降者占33．3％，左室充盈率(LPFR)下降者占9．5％，结果显示部分频发室早患儿心脏收缩功能与舒张功能下降。
    从上述各项研究结果来看，认为早搏都是VMC是错误的，认为室早都与VMC完全无关也是不正确的。频发室早患儿应进行以下3方面检查：
   (1)动态心电图：检查早搏次数(早搏>心搏的1/8将影响心功能)，早搏与心律的关系，早搏的形态与种类，是否为多源性早搏，是否呈联律，是否成对性早搏，短阵性室速，是否为并行心律及是否有RonT现象。
   (2)检测血清肌钙蛋白I或T(CTnI或T)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、氨基末端脑钠肽。
   (3)超声心动图检查心腔大小、心功能，同时注意是否有左室后壁和室间膈反光增强、颗粒变粗、局部变薄、运动减弱及左室壁运动不协调。通过上述三方面检查，才能明确频发室早与VMC的关系。
    1．2 CTnI或T、CK-MB对VMC的诊断价值1999年我国小儿VMC诊断标准中CTnI或T阳性或CK-MB升高是诊断依据4条中的1条，近年来CTn的检测已发展到定量检测和超敏肌钙蛋白的检测。CTnI或T对VMC诊断特异性高。2005年Songswang对30例CTnI升高的患者行EMB检查发现24例为VMC，并提出CTnI诊断VMC的阈值为>52 pg／L，以此标准诊断VMC敏感性为71％，特异性为87％。因而有学者提出，VMC患儿只检测CTn即可，不必再检测CK-MB。但临床上观察到，CTnI或T特异性虽高，但敏感性较低，有不少暴发性VMC患儿CK-MB升高而CTn并不升高，只检测CTn可能使一部分VMC漏诊。此外，VMC患儿CTn升高时间较短(2～4周)，而CK-MB升高时间较长(1--3个月)。因此，目前还无足够证据证明VMC患儿可以只检测CTn，而不检测CK-MB。
    近年来开展的CK-MB质量并针对VMC的特异性高于CK-MB活力的检测，有学者认为对VMC患者只检测CK-MB质量即可，不必再检查CK-MB活力。但从临床上来看，虽CK-MB质量特异性高于CK-MB活力，但其敏感性低于后者。因此目前无足够证据否定CK-MB活力对VMC的诊断价值。根据目前情况，同时检测CK-MB质量和活力可以提高VMC的检出率。
    1．3 疑似心肌炎和心肌损害  1999年以前我国儿科心血管学组制订的VMC诊断标准中有疑似心肌炎的诊断，1999年9月在讨论修订VMC诊断标准时，有学者提出国外无此诊断，因此制订的诊断标准中取消了疑似心肌炎的诊断名称，给临床造成了很大困难。经常有一些患儿有明显的症状如胸闷、心慌、疲劳等，但在客观检查上只有CK-MB升高，或EKG I，Ⅱ，aVF，V5等4个导联中有2个以上ST-T改变，只具备VMC诊断标准中的一条(2条或2条以上异常才能诊断为vMc)，不能诊断为VMC。对这种病例应如何诊断?按照1999年以前的诊断标准可诊断为疑似心肌炎，先给予治疗，同时进行观察，在观察过程中根据病情变化予以肯定或排除VMC。但1999年以后没有疑似心肌炎的诊断了，怎么办?有医生认为，这些患儿诊断VMC不够标准，但根据EKG改变或CK-MB升高，心肌损害客观存在，因此可诊断心肌损害。但心肌损害不是一个疾病诊断名称，而是一种现象。如果患儿有缺氧缺血性脑病、严重肺炎、高热等疾病，并发心肌损害是可以诊断的，但多数患儿无可导致心肌损害的其他疾病，那么单独诊断为心肌损害就不恰当，因为疾病诊断名称中并没有心肌损害。因此建议恢复疑似心肌炎的诊断名称。国外也有疑似心肌炎的诊断名称。如1984年Dallas诊断标准中把心肌间质有稀疏的淋巴细胞浸润称为心肌炎临界状态(boderlinecase)，1984年Goodwin对VMC诊断标准中评分为28～32分者诊断为可能心肌炎(probably myocarditis)。心肌炎临界状态和可能心肌炎就是疑似心肌炎。另外，即使国外没有疑似心肌炎的诊断名称，为什么我国不能根据需要创立这样一个诊断名称呢?

    2 VMC治疗中的争议
    2．1  肾上腺皮质激素(以下简称激素)疗法激素治疗VMC的疗效有很多文献报告，结论差别很大，且缺少大样本、有科学对照的资料。近15年来文献报告与以前有很大不同，1996年郭祺研究显示，**对VMC小鼠既不增加感染心肌细胞病毒**，又明显改善细胞内ca+离子平衡，因而笔者支持在急性VMC早期加用短程较大剂量激素。1996年Camcyso对43例年龄10个月至15岁心肌活检证实的活动性心肌炎患者使用**及硫唑嘌呤或环孢素，发现上述药物能明显改善心肌炎患者的预后和心功能异常。1997年Kleinet等报告小儿急性VMC用激素、环磷酰胺可改善预后。1998年汪建新用培养的人胚心肌细胞接种CVB3加用**治疗，1～3 d即产生明显保护作用，而4～5 d时保护作用减弱，因此认为对重症VMC应早期使用激素。1999年吴耀中将62例VMC分为2组，使用激素加黄芪的患者症状改善，心电图左室功能均优于未使用者。2000年统计北美小儿心肌病科医生对VMC治疗单独使用激素者13％，使用激素加静脉注射丙种球蛋白
(IVIG)者占44％。2003年吴铁吉报告使用大剂量**1 mg／(kg·d)或**30mg／(kg·d)，连用3 d，以后改为**口服，8例暴发性心肌炎全部治愈，而7例使用常规剂量**治疗者中2例治愈，4例死亡，1例遗留有完全性传导阻滞。
    2002年王述昀等报告对VMC小鼠早期使用激素可使心肌cFos蛋白和c-FosmRNA表达降低，心肌病变减轻。2004年马沛然等报告VMC小鼠在接种病毒10 d内使用激素可减少心肌细胞坏死，心肌病变减轻，但可使心肌病毒滴度增加，病毒停留时间延长，如同时使用参麦注射液，则可消除上述不良反应，在接种病毒10 d后使用激素，可使心肌病变减轻，心肌坏死减少，无病毒滴度增加、病毒时间延长的不良反应。2007年黄敏等总结了上海地区小儿暴发性心肌炎50例，其中35例使用激素，认为可抑制炎症，改善传导对Ⅲ度房室传导阻滞治疗效果良好。
    对VMC使用激素治疗多年来争议很大，从近年来的文献与研究结果看，VMC患者使用激素利(心肌病变减轻，临床症状减轻)大于弊(病毒滴度升高，病毒在心肌停留时间延长)，对于重症，尤其是暴发性患者，挽救生命成为治疗主要方面，应使用激素(大剂量，短疗程)，不良反应可使用参麦注射液防止。对轻症病例，由于激素有不良反应，不宜使用。
    2．2 IVIG疗法 VMC使用IVIG治疗的机制包括：
   (1)IVIG有多种针对病毒的中和抗体，可直接与感染的病毒相结合，使之快速清除；
   (2)调节患者机体的免疫功能。IVIG通过封闭的Fc受体调节细胞因子，下调淋巴细胞活性，提高自身抗体清除率，中和超抗原，诱导炎性细胞凋亡等作用，起到免疫系统的调节作用。2005年我们的研究显示，IVIG可降低VMC心肌细胞凋亡率和病死率。
    1992年Welles等首先报导用IVIG治疗CVB3所致小鼠VMC取得良好疗效。1994年Drucker等报告一个有对照的回顾性分析，小儿VMC有新发生的心功能不全和心衰，IVIG可改善心功能，但预后无改善。1999年曾上勤报告VMC小鼠用IVIG可提高NK细胞活性，提高杀病毒功能，防止过度的免疫反应，对心肌细胞有保护作用。2000年Kishiomoto报道IVIG治疗VMC小鼠通过减少心肌细胞坏死，降低血浆儿茶酚胺IFNr以及增加病毒中和抗体改善预后。2005年李军等、2007年黄敏等报告用IVIG治疗小儿急性重症VMC均取得良好疗效。
    IVIG治疗VMC至今仍缺少大样本、有科学对照的研究报告，因此其确切疗效尚难肯定。但由于其副反应少，因此多数重症VMC患者均应及早使用。根据2000年北美小儿心脏病学者统计，对小儿VMC治疗单独使用IVIG(2 g／kg)43例，IVIG与激素联合使用者44％，即VMC患儿用IVIG者高达87％。由于IVIG价格昂贵，因而对轻症病例不必使用。
    2．3 抗氧自由基疗法在20世纪60年代我国既已发现用大剂量维生素c治疗地方性心肌病(克山病)，尤其是心源性休克有良好疗效。1985年苏袒佑报告VMC患儿血液中过氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽酶(GSH-Px)下降，氧自由基升高。使用抗氧自由基药物如维生素c，可降低氧自由基，对VMC有治疗效果，但疗效远不如治疗克山病。
    近年来抗氧自由基药物治疗VMC有以下三方面进展：
   (1)发现一些新的强有力的抗氧自由基药物，如巯甲丙脯酸和卡维地洛。由于国外心肌炎患者多数有心功能不全，因而把巯甲丙脯酸列入VMC治疗一线药物，因其既能改善心功能，又能降低氧自由基。
   (2)直接使用SOD，以减少氧自由基产生，可减轻VMC小鼠心肌病变。
   (3)生长激素对过氧化氢损伤的心肌有保护作用。
    氧自由基过高是VMC发展的机制之一，用抗氧自由基药物对VMC疗效不很显著。VMC患儿使用抗氧自由基药物一般1～2周氧自由基即可降至正常，但此时VMC并未痊愈。目前争议主要集中于抗氧自由基药物(如维生素C)的使用途径和疗程。在90年来使用维生素C都使用大剂量，静脉注射疗程为1个月。由于抗氧自由基治疗在VMC治疗过程中临床上未看到显著疗效，因此逐渐被有些医生所忽视。根据研究结果我们建议：
   (1)对重症尤其是并发心源性休克者应使用大剂量维生素C 150--200ug／kg，融入5％葡萄糖内1～2 h内快速静脉滴入，疗程为10～15 d，以后改为口服；
   (2)轻症病例不必大剂量静脉注射，用一般剂量口服即可，疗程为1～2个月。
    2．4 黄芪的治疗作用1986年上海医科大学报道，试管细胞培养发现黄芪可抑制CVB。通过动物实验和临床应用研究证实了黄芪对VMC的疗效。以后国内陆续发表了以黄芪为主药的复方制剂进一步提高其对VMC疗效。
    作者研究黄芪可抑制CVB病毒，降低心肌病毒滴度，减轻CVB小鼠心肌病理变化，减少心肌细胞凋亡与坏死，降低血清CTnl和丙二醛(MDA)，降低心肌BCL2和Bax基因表达，降低血清抗心磷脂抗体浓度。总之黄芪对VMC治疗作用是多方面的。
    黄芪含有多糖、皂苷、黄酮、微量元素等多种成分。皂苷具有明显的抗病毒及正性肌力作用，多糖具有明显的调节免疫作用。黄芪甲苷是黄芪皂苷中的主要活性成分。黄芪甲苷对小鼠VMC有确切疗效，可明显减轻心肌病理改变，减轻炎细胞浸润级坏死病灶，降低病死率，对正常小鼠未见任何不良反应。黄芪甲苷可减轻心肌损害，提高VMC小鼠生存率，治疗效果良好。近年来大量研究发现，信号传导及细胞活化因子3(STAT3)信号通路介导心肌细胞生长、存活和凋亡，心肌细胞感染病毒后STAT3显著升高。2005年彭华等乜21报道黄芪可降低心肌细胞STAT3，同时升高心肌细胞存活率，减弱病毒mRNA表达。
    黄芪治疗VMC作用全面，疗效确切，价格低廉，副反应少，对此并无不同意见。但必须指出，这个良好的治疗方法近年来却被某些医生所勿视，甚至有的儿科心脏病学术专著关于VMC治疗中对最重要的黄芪只字未提。因此特提出这个问题，希望引起广大儿科医生的重视。
    2．5 抗病毒疗法VMC由病毒感染所引起，但病毒在血液中停留3～5 d后即进入心肌中。在心肌细胞**2周以后即停止**。有的就痊愈了，有的病毒片断停留在心肌细胞内与心肌中的蛋白形成免疫复合物，使心肌病变继续进行，称为自身免疫期。因此，抗病毒疗法只对VMC发病早期(病毒**期)有效，到自身免疫期已不起重要作用。此外，由于可引起VMC的病毒种类很多，而实际上不存在广谱抗病毒的化学药物，因此抗病毒疗法在VMC治疗中不起重要作用。
    常用的化学抗病毒药物有：(1)利巴韦林：1985年Mat．sunori首先报导用利巴韦林对实验性VMC有一定疗效。1988年Kiahimoto发现，CVB3所致VMC用利巴韦林可使心肌病理变化减轻，病毒含量减少，提高存活率。2006年作者对VMC小鼠用利巴韦林治疗发现，利巴韦林可减低CVB3 VMC病毒滴度，减轻病理变化，降低血清CTnI水平，但其疗效远低于黄芪。近年来腺病毒所致VMC增多，利巴韦林对腺病毒有较强抑制作用。(2)更昔洛韦：此药对疱疹病毒和巨细胞病毒有抑制作用，而这两种病毒所致VMC较少见。
    我们建议对重症(尤其是暴发型)抗病毒治疗可使IVIG和黄芪，对一般病例可使用黄芪和利巴韦林，对于明确为巨细胞病毒所致VMC可使用更昔洛韦。

马沛然，王小康
  作者单位：山东大学附属山东省立医院小儿心脏科

中国实用儿科杂志2012.9

l****s

谢谢楼主转载！实用性很强的文献。