360°面面俱“道”：论甘油三酯与心血管疾病

医****术

360°面面俱“道”：论甘油三酯与心血管疾病



本文为 The Lancet 杂志“脂质与心脏病”专栏系列文章之三，我们曾报道过该专栏 HDL 与心血管疾病关系（详见高密度脂蛋白与心血管疾病预防的前生今世）。此次我们将重点转向甘油三酯，探讨该指标与心血管疾病的具体关系。以下为原文概述。

一、前言

在高密度脂蛋白（HDL）试验失败后，一部分研究者开始将注意力转移到甘油三酯浓度与心血管相关性。流行病学及遗传学证据也显示升高甘油三酯、残余胆固醇及富含甘油三酯的脂蛋白或是心因性死亡及全因死亡率升高的另一种原因。

我们可以在空腹及非空腹状态下检测患者甘油三酯水平——2–10 mmol/L 意味着患者心血管疾病风险率升高，超过 10mmol/L 意味着急性胰腺炎及心血管疾病风险率升高。

虽然临床几乎没有证据显示降低甘油三酯水平可以带来心血管治疗受益，但是研究者还是开发了降甘油三酯药物，并开展了大型临床试验为“降甘油三酯是否可以降低心血管疾病风险率”这个问题提供决定性的证据。

二、被忽视的指标

25 年前，高全胆固醇水平、高 LDL 胆固醇水平以及甘油三酯轻中度升高都被认为是心血管风险因素，因此临床专家试图降低上述所有指标以期预防心血管疾病。

另一方面，临床医生观察到残余高脂血症患者同时存在甘油三酯升高及心血管疾病症状，再加上相关流行病学证据及降甘油三酯试验证据，这一系列事件促使临床医生开始着手降低患者甘油三酯水平。

同样值得一提的是 Zilversmit 假说——该学说指出动脉粥样病变多于餐后发生，而甘油三酯及参与载脂蛋白水平是动脉粥样硬化的主要原因之一。但是此时 LDL 胆固醇获得的关注更多，而随着他汀时代的降临，没有抓住“前他汀”时代研究热潮（此时 HDL是研究者的宠儿）的甘油三酯似乎已被遗忘。但是随着 HDL 试验的失败，研究者开始重新审视甘油三酯的心血管疾病防止意义。

三、流行病证据

以下为甘油三酯与心血管疾病相关性的流行病学研究汇总。

1. 根据流行病学研究，研究者认为，轻中度甘油三酯升高（2–10 mmol/L）很可能会促进动脉粥样硬化。2. 从 20 世纪 90 年代至今的 meta 分析及流行病研究都显示甘油三酯升高与心血管疾病、心梗及死亡率风险升高相关，而且升高相同数值的甘油三酯，女性风险率升高幅度更大，这或可从女性饮酒比例较少解释。3. 2009 年新兴危险因素协作组（Emerging Risk Factors Collaboration，ERFC）的统计结果显示，甘油三酯水平平均升高 2.8mmol/L 可引起冠心病风险升高，平均升高 2.2mmol/L 可引起缺血型卒中风险率升高。

四、甘油三酯的意义

通过血脂测试，我们可以掌握血浆中两个最为重要的脂质指标——胆固醇与甘油三酯。但是这些脂质并不溶于血浆，而是由载脂蛋白携带。而富含甘油三酯的脂蛋白是体积最大的载脂蛋白。

由于临床原因，血脂报告常规项包括 HDL 胆固醇、LDL 胆固醇及残余胆固醇。我们将残余胆固醇定义为所有富含甘油三酯的脂蛋白携带的胆固醇，如空腹或非空腹状态下的残余 CM、VLDL 及 IDL 水平。部分实验室以VLDL 替代残余胆固醇项。LDL 胆固醇及残余胆固醇可用于评估非 HDL 胆固醇及 apoB 水平，而残余胆固醇水平可反应体内甘油三酯情况。一般来说，残余胆固醇水平升高与心血管疾病风险升高相关。哥本哈根人口研究入组人群中约 27% 个体存在低中度甘油三酯水平升高（2–10 mmol/L），仅有 0.1% 是重度甘油三酯水平升高（>10 mmol/L）。剩余胆固醇方面，45% 的入组人群处于 0·5–1 mmol/L 水平，超过1mmol/L 的比例为 21%。

引起甘油三酯水平升高的常见原因为饮酒、肥胖及糖尿病治疗欠佳。

五、空腹与非空腹

传统的血脂测试在患者空腹状态进行，现在依然有许多国家在沿用此法。但是丹麦等国早在 2009 年就将非空腹血脂测试作为标准检测。若患者非空腹甘油三酯＞4mmol/L，医生可要求患者加做空腹检测。

非空腹检测的优势是患者血样提取更为便捷，降脂治疗及血脂监控依从性得到提高。而且由于多数人进餐时间规律，所以非空腹血脂或更为真实的反映了患者平均血脂水平。

支持空腹检测的人们提出了以下几点质疑，非空腹支持者给出了相应回应：

1. 空腹状态下的甘油三酯水平更为稳定？

事实上，我们并没有足够的证据证实空腹检测优于非空腹。

2. 空腹检测中的公式不适用于非空腹 LDL 胆固醇检测？

有研究已经证实了该公式在非空腹及空腹都适用。

3. 空腹检测是临床诊断常用手段？

实际情况是血脂测试是唯一一项需空腹进行的血液检查项目，现在甚至连空腹血糖都被糖化血红蛋白浓度检测所替代。

六、甘油三酯与心血管疾病

众多研究的证实已经证实，甘油三酯可以被多数细胞代谢，而胆固醇却不能，因此富含甘油三酯的脂蛋白引起动脉粥样硬化及心血管疾病风险率升高的罪魁祸首是胆固醇，而不是甘油三酯。

富含甘油三酯的脂蛋白属于残余胆固醇，而残余胆固醇可以造成血管内膜脂质堆积、低度炎症、促使泡沫细胞形成、加速动脉粥样斑块形成、最后导致心血管疾病及死亡率升高。

简而言之，甘油三酯在这个过程更像是一个残余胆固醇的生物标记物——甘油三酯升高意味着残余胆固醇升高。

七、遗传学证据

一般来说低中度甘油三酯浓度升高是多个基因共同作用的结果，超过 30 个基因在生活方式的影响下参与了该过程。但也存在罕见的常染色体隐性单基因病变造成的甘油三酯水平升高，现已探明的基因包括LPL、APOC2、APOA5、LMF1、GPIHBP1 与 GPD1。

研究者对这些单基因遗传疾病的探索一方面为相关疾病提供了治疗依据，另一方面通过分析混杂因素较少的单功能基因异常阐明了甘油三酯水平升高与心血管疾病的关系。

在多基因因素层面，全基因组关联研究（GWAS）为甘油三酯水平升高与心血管疾病相关性提供了许多证据。

总之，遗传学研究的结果强有力的支持了“甘油三酯—心血管疾病”假说，即甘油三酯水平升高或残余胆固醇水平升高与心血管疾病风险率升高相关，而 HDL 仅仅是该过程的一个“旁观者”。

八、治疗措施

在低中度甘油三酯升高的治疗中，我们首先应该排除引起甘油三酯水平升高的次要原因或对其进行对症治疗。生活方式干预是接下来的重要治疗手段，多为控制患者体重。然后，给予他汀治疗控制患者血脂。

如果患者甘油三酯水平经过上述治疗依然不理想，可加用贝特类药物。另外，烟酸类药物及鱼油都可以降低甘油三酯水平，但是我们仍不能确定其是否可以降低心血管疾病风险率。控制血糖可以影响 2 型糖尿病患者甘油三酯水平。1. 生活方式干预

对于低中度甘油三酯升高的患者来说，控制体重无疑是最重要的生活方式干预手段。通过体育锻炼，患者可以消耗掉多余热量。摄入富含鱼油的食物也可以降低甘油三酯水平。

对于饮酒较多的患者，戒酒对于肝脏与甘油三酯水平都有积极意义。

2. 药物治疗实际上还没有一个大型研究真正关注过甘油三酯与心血管疾病风险率的相关性，而且多数血脂研究都将甘油三酯＞4.5mmol/L 的患者纳入排除标准。因此，这些研究并不能说明降低甘油三酯是否可以控制心血管疾病风险率。更为槽糕的是，以这些研究为样本的 meta 分析使人们误以为甘油三酯已经得到了足够的研究，而且已被证实无效。事实恰恰相反。

另一方面，已有研究初步探索了烟酸类药物及贝特类药物在心血管疾病方面的作用，但是药物治疗证据有待完善。

3. 新的药物靶点遗传学研究为控制甘油三酯提供了新的药物靶点，包括载脂蛋白 C3、载脂蛋白 A5 及脂蛋白脂肪酶。其中脂蛋白脂肪酶是甘油三酯代谢的关键酶，而载脂蛋白 C3 与载脂蛋白 A5 可以修饰脂蛋白脂肪酶、影响其功能以及影响肝脏残余胆固醇摄入。4. 最新药物治疗方案研究者正在开展大型临床试验，以验证降低甘油三酯药物的效果，包括 n - 3 脂肪酸（鱼油）、载脂蛋白 C3 抑制剂 LPL 基因替代疗法。其他可能具有降甘油三酯功能的药物或治疗方案包括蛋白质转换酶酶枯草溶菌素 9 抑制剂、微粒体甘油三酸酯蛋白抑制剂、载脂蛋白 B 反义疗法、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、过氧化物酶体增殖物受体激动剂以及甘油二酯酰基转移酶 -1 抑制剂。

踏**痕

学习和拜读了，{MOD}。

z****n

学习了，谢谢楼主分享。

r****n

谢谢分享，还在学习中

c****1

学习了，，，，

一*零

学习了。
目前血液透析患者血脂的控制似乎走进了死胡同。12年左右更新的KDIGO指南不建议透析患者用他汀类，但本人未看到理由，不知楼主可有这方面的 资料，最好是中文的，英文看着累。