大环内酯类药物非特异性抗炎特性及治疗哮喘作用机制

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    大环内酯类药物非特异性抗炎特性及治疗哮喘作用机制

    大环内酯类是一组具有14～16碳内酯环共同结构的药物。本综述主要探讨14、15环的大环内酯类药物在治疗哮喘中的作用机制以及临床应用。

    1 大环内酯类药物在治疗哮喘中的作用机制
    1．1 抑制炎症和调节免疫的作用大环内酯类药物能调节多种促炎细胞因子1和炎症介质释放及黏附分子表达；加强上皮细胞紧密连结，巩固防御屏障；抑制中性粒细胞化学趋化、弹性蛋白酶释放，促进凋亡；抑制嗜酸性粒细胞ROS产生；抑制巨噬细胞产生NO；促进单核细胞分化；抑制纤维母细胞增殖、胶原产生、基质蛋白酶活性；抑制血管内皮细胞生成新生血管；抑制核转录因子活化。Lin等发现，哮喘患者IL-5增高、INF-Y降低，而阿奇霉素能抑制Th2细胞产生IL-5，对INF-Y、IL-13没有影响。Fonseca-Aten等针对反复喘息患者的一项RCT研究显示，克拉霉素能减少喘息急性发作时鼻咽部的TNF-a，IL-1B和IL-10浓度。Korematsu等根据55例哮喘患儿接受吸入氟替卡松、白三烯拮抗剂、茶碱等药物标准化治疗至少1年以后的疗效，按GINA方案分为轻、中、重度组，发现IL-8、VEGF随哮喘程度加重而上升(P=0．036，P=0．005)，低剂量红霉素(10mg／d，每日 2次，6个月)诱导治疗可改善重度组患儿哮喘发作次数、减少其血清趋化因子水平，可使IL8从(73±88)pg／m L降低到(75±85)pg／m L(P<O．001)；VEGF从(352．0±160．5)pg／mL降低到(132．2±59．9)pg／mL。这提示IL-8和VEGF能影响标准疗法抵抗的顽固性哮喘严重程度，而红霉素则能影响其浓度水平。

    1．2 抑制气道黏液分泌 已证实大环内酯类药物在体内外均能减少黏液分泌、增加气道纤毛运动、促进黏液排出。Kitano等给由LPS诱导的气道过度分泌黏液的大鼠模型口服4周克拉霉素以后，发现气道黏液分泌量明显减少。Morinaga等证实克拉霉素、泰利霉素能干扰ERK和NF-KB信号通路，抑制MUC5AC的产生和表达，从而减少黏液分泌，而阿奇霉素作用则较弱。Shimizu等给由OVA和LPS诱导的大鼠口服克拉霉素5--10mg／kg后，能显著抑制气道黏液生产和中性粒细胞浸润；他们还发现克拉霉素和红霉素既能抑制人类NCI-H292细胞和鼻部上皮细胞生理性的黏液分泌，也能抑制由TNF-a诱导产生的黏液分泌和MUC5AC mRNA的表达。Lu等发现红霉素、阿奇霉素是毒蕈碱受体的部分激动剂，能通过抑制黏膜下黏液腺细胞(SMGC)钙离子内流而抑制黏液分泌。这些结果表明大环内酯类确能对黏液分泌有直接抑制作用。

    1．3 清除体内肺炎衣原体感染 Morinaga等的研究显示气道黏液的分泌过度可能是衣原体诱发哮喘的机制之一。Patel等对2份样本118例哮喘儿童的支气管肺泡灌洗液体(BALF)进行检测，一份样本为18例患儿，衣原体阳性率为33％，阳性患儿IL-8的水平是阴性患儿的3．3倍；另一份样本为84例患儿，衣原体阳性率为50％，阳性患儿IL一8的水平是阴性患儿的10．49倍。Annagur等对哮喘急性发作组、哮喘控制组、健康对照组进行检测，发现哮喘急性发作组衣原体IgM抗体阳性率是18．9％(P=0．03)，明显高于其他两组。Jiang等对120例哮喘急性发作的儿童进行检测，衣原体IgM抗体阳性率为18．3％，衣原体IgG抗体阳性率为26．7％，而健康对照组衣原体感染率仅为3．7％。Szczepanik、Joao等研究同样显示哮喘急性发作患者的衣原体检出率更高，这提示衣原体和哮喘的急性发作、持续状态存在相关性。Hahn等的一项临床试验显示：(1)基线水平的衣原体IgA抗体水平和随访期间哮喘的症状的恶化呈现正相关(P=0．04)；(2)在高Isa组哮喘症状评分的改善归因于阿奇霉素的为28％(P=0．003)，在低IgA组则为12％(P=0．14)。这些提示衣原体IgA抗体水平可以预测哮喘治疗的效果以及治疗后6个月内的发作情况。而大环内酯类对于衣原体的感染显然是第一选择。

    2 大环内酯类药物在治疗哮喘中的临床应用
    有些研究显示有效，如Hahn等对45例轻到中度的持续性哮喘患者进行一项多中心RCT临床试验，试验组24例患者服用阿奇霉素600 mg／d，连续3 d，随后每周服用1次，600 mg，连用5周，总剂量为4800 mg；对照组服用安慰剂，试验组和对照组均可接受其余常规的治疗哮喘的药物，结果显示阿奇霉素组的哮喘生活质量问卷调查(AQLQ)得分、哮喘症状评分、支气管扩张剂应用3项在治疗前后的变分别为+O．59、+0．55、+0．43，对照组则为+0．34、-0．13、-0．16，阿奇霉素组较对照组提高AQLQ得分+0．25，改善哮喘症状评分+O．68，减少支气管扩张剂应用+0．59。有些研究显示部分有效，比如Richeldi等的一篇Cochrane系统综述对大环内酯类药物至少治疗4周以上的7项RCT试验共416例患者进行了分析，其中4项研究显示大环内酯类对不同类型哮喘患者的症状改善有积极作用，而FEV，在平行或交叉设计的试验中均没有显著性差异，嗜酸性粒细胞炎症和哮喘症状均有显著性差异，一项大型平行设计的试验显示峰流速的显著差异，但这些差异在6个月的治疗内消失。Sutherland等对92例在4周的氟替卡松治疗后控制不理想的、ACQ评分≥1．5的轻-中度持续发作的哮喘患者进行为期16周的克拉霉素(500 mg，每日2次口服)的RCT试验，两组之间以及治疗前后的ACQ评分变
化、PEF、FEV1、最大的支气管舒张剂反应均无统计学意义，但能改善气道高反应性。有些研究显示无效。Evans等的Cochrane系统综述入组了3项RCT共1 12例患者纳入标准，显示三乙酰竹桃霉素(TAO)组和安慰组对于减少糖皮质激素用量没有差异，对于肺功能的改善没有差异。但目前这些研究的样本量偏小、药物种类不一、用药疗程偏短，无法对各项研究的数据进行有效的Meta分析，没有足够的证据支持或者拒绝大环内酯类在哮喘治疗中的常规应用。目前以ICS为主，包括支气管扩张剂、白三烯拮抗剂、茶碱、抗组胺药物等的标准化治疗的疗效是肯定而且被证实的，但对于喘息首次发作的婴幼儿，或标准化治疗控制不佳的患者，大环内酯类的应用价值值得探索。
    2．1 婴幼儿喘息 目前已知大部分的婴幼儿喘息是由病毒引起的，主要是呼吸道合胞病毒、鼻病毒、副流感病毒、
人类偏肺病毒等。Beigelman等发现，在由副黏病毒诱导的毛细支气管炎小鼠模型中，阿奇霉素能减少急慢性气道炎症。Gielen等发现阿奇霉素在支气管上皮细胞中具有抗鼻病毒活性，在鼻病毒感染时能增加干扰素**基因的产生。闫炜炜对60例婴幼儿喘息性支气管炎患儿进行随机分组，一组服用阿奇霉素10 mg／d，一组用**0．2mg／d，均连用3 d，其余治疗相同：(1)治疗前两组较正常对照组IFN-Y下降，IL-4升高；治疗前后比较，阿奇霉素组IFN-Y增高，IL-4降低，**组均下降。(2)两组治疗临床有效率分别为86．67％、90％，差别无统计学意义。这提示，阿奇霉素在婴幼儿喘息治疗中能取得和**一样的临床效果，而且较**能更好的抑制Th2细胞介导的炎症反应。因此，在婴幼儿喘息病例中，大环内酯类药物可协同常规药物一起使用。
    2．2 糖皮质激素依赖 哮喘虽然ICS目前在哮喘治疗中的效果得到肯定，大部分哮喘患者的症状得到良好的控制，但部分重度哮喘患者需长期加用口服激素才能控制症状，这增加了影响生长发育、骨质疏松、糖尿病、高血压等副作用。Spahn等给7例轻-中度发作的哮喘患者每日2次克拉霉素500 mg口服，连续10 d，发现克拉霉素和**有协同作用，能够加强塞米松抑制淋巴细胞活化的作用。在Goffried等的一项研究中，14例至少口服强的松≥5 mg／d 6个月以上的哮喘患者在服用克拉霉素500 mg bid 6周后，FVC、FEV1均有增加，夜间呼吸困难、胸闷症状得到改善，成功减少了30％的强的松用量。Garev等给3例激素依赖的老年哮喘患者(强的松5～10 mg，每天1次，至少12个月以上)口服克拉霉素500 mg，每天2次，3至6个月，2例停止强的松口服，1例肺活量增加。由此可见，在单纯使用ICS治疗效果不佳需加用口服激素的患者，可在哮喘症状控制后加用大环内酯类药物，力争将口服激素剂量减至最小而又能有效控制症状。
    2．3 衣原体感染 持续、慢性衣原体感染和哮喘急性发作、持续状态存在相关性，而大环内酯类无论其抗生素作用还是抗炎作用，均是最佳选择。Black等的一项跨国、多中心RCT试验显示：将232例衣原体IgG抗体≥1：64和(或)IgA抗体≥1：16的哮喘患者进行随机分组，罗红霉素150 mg每天2次或安慰剂治疗6周，罗红霉素组和安慰剂组夜间PEF分别增加15L／min、3 L／min，差异有统计学意义(P=0．02)。姜毅等对32例衣原体感染的哮喘患者进行治疗，其中15例(46．9％)单纯给予吸入治疗获良好哮喘控制；17例(53．1％)给予阿奇霉素足疗程治疗，配合吸人治疗，哮喘急性发作方得以完全控制。Kraft等引对55例哮喘患者进行一项500mg每日2次克拉霉素的RCT试验，发现衣原体或支原体PCR阳性的哮喘患者服用克拉霉素以后可以提高FEV1，但PCR阴性患者和安慰剂患者没有变化；克拉霉素组的PCR阳性者，治疗前后BALF中的TNF-a(P=0．006)、IL-5(P=0．007)、IL-12(P=0．004)和气道组织中的TNF-a(P=0．0009)均下降，而PCR阴性患者，只有BAL中TNF-a(P=0．01)和IL-12(P=0．002)和气道组织中TNF-a(P=0．004)的减少；对照组的细胞因子表达差
异没有统计学意义。因此克拉霉素能改善支原体或肺炎衣原体PCR阳性患者的肺功能。

    中国实用儿科杂志2012.8

    田野 综述，鲍一笑  审校
    上海交通大学医学院附属新华医院儿童呼吸科

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看着好高深的样子啊，头都大了