儿童慢性难治性腹泻病诊治

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  1 慢性腹泻病的定义
    腹泻是一组多病因引起的以腹泻症状为主的临床综合征，尽管医学有了很大的发展，对于腹泻的认识不断深入，腹泻防止水平有了很大提高，但全球每年死于腹泻的儿童仍不能忽视。我国的腹泻防止方案以及儿科教科书，将腹泻按病程的长短分为急性腹泻、迁延性腹泻和慢性腹泻。急性腹泻病程≤2周；迁延性腹泻病程超过2周，但不超过2个月；慢性腹泻指病程迁延超过2个月，甚至数年者。国外的教科书和文献多将腹泻持续超过2周者称为慢性腹泻或持续性腹泻，相当于我们以前所称的迁、慢性腹泻。
    2 慢性腹泻病的病因和分类
    多种原因均可导致小儿消化系统及非消化系统的慢性腹泻。儿童在不同的年龄段，生活环境、饮食和机体状态均不同，因此，不同年龄段常见慢性腹泻病因不同。我国因地域辽阔，城乡经济发展和卫生环境水平差异明显，导致慢性腹泻的主要病因不同：卫生环境水平较低地区以感染和感染后腹泻为主，而城市则是以非感染和感染后腹泻为主。

    目前认为感染后所致慢性腹泻有3种机制：肠炎后肠道黏膜损伤导致继发性双糖酶缺乏所致渗透性腹泻；肠炎后肠道黏膜损伤导致肠道对食物的高过敏性所致分泌性腹泻；肠道病原的感染或病原的再感染。

    正确认识小儿迁、慢性腹泻的病因和危险因素对于指导小儿迁、慢性腹泻的防止，降低腹泻病死率具有重要意义。小儿迁、慢性腹泻的病因复杂，包括感染、过敏、先天性酶缺陷、免疫缺陷、药物因素以及先天畸形等。临床对于缺乏感染证据的迁、慢性腹泻患者，应查找其他与慢性腹泻相关的病因，如蛋白过敏、继发性双糖(乳糖)不耐受等。对于大多数非艾滋病(HIV)流行地区的患儿，慢性腹泻患者往往在2个月内有过急性腹泻史，急性肠道感染是引起腹泻迁延的主要原因。在HIV感染流行地区，慢性胃肠道感染(如隐孢子虫感染)是重要病因。
    国内外的研究表明，肠道感染后腹泻迁延是营养不良的最重要原因。锌缺乏、非母乳喂养、男孩、肠致病性大肠杆菌和肠黏性大肠杆菌或空肠弯曲菌感染以及有宫内发育不良史是迁、慢性腹泻的危险因素。此外，机体免疫状态也是重要因素，迟发性变态反应、原发性免疫缺陷症或严重HIV感染儿童易发生迁、慢性腹泻。多种因素使得营养不良与迁、慢性腹泻互为因果，包括免疫缺陷、肠分泌和胰分泌不足、肠道感染后肠黏膜修复不良等。肠黏膜修复不良导致的后果是肠腔内营养物质吸收障碍，肠道对食物抗原和微生物抗原通透性增加，肠通透性改变可能反映了患儿肠黏膜成熟程度的改变，并反应继发肠道感染的情况。一些关键的微量元素如锌缺乏可影响肠黏膜修复功能。   
    依据小儿慢性腹泻病的各种不同病因，将其分类如下：
    (1)感染：肠道感染性腹泻，肠道感染后腹泻。
    (2)过敏：食物过敏性胃肠炎如牛奶过敏和食物蛋白诱发肠炎综合征、嗜酸细胞性胃肠炎。
    (3)免疫缺陷及自身免疫性疾病：
    ①原发性或继发性免疫缺陷：如先天性无丙种球蛋白血症、单纯性IgA缺乏症、混合性免疫缺陷病或艾滋病时，患儿全身免疫功能和(或)肠道黏膜免疫功能发生缺陷，容易发生肠道细菌、病毒和寄生虫感染而致慢性感染性腹泻；
    ②肠道免疫系统功能紊乱：由于肠道黏膜免疫系统发生功能障碍引起腹泻，如自身免疫病和红斑狼疮、自身免疫性肠病、免疫性增生性小肠病等。免疫性肠病如炎性肠病包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(uc)。
   (4)先天性小肠组织异常及吸收机制障碍：先天性乳糖酶缺乏症、先天性蔗糖酶和异麦芽糖酶缺乏症、先天性SGLTl缺乏症等引起渗透性腹泻；先天性失氯性腹泻、先天性钠性腹泻引起的分泌性腹泻；先天性小肠淋巴管扩张症、微绒毛包涵体病、短肠综合征等，使小肠吸收面积减少或吸收机制障碍引起腹泻，可为混合性腹泻。
   (5)肠道菌群失调。
   (6)与营养不良互为因果的如微量元素锌缺乏和维生素A缺乏等。
   (7)其他：如肿瘤、内分泌疾病等引起的慢性腹泻，如糖尿病、甲亢和血管活性肠肽瘤等。该种类型的腹泻应排除其他各种病因，属于症状性腹泻。

    3 慢性腹泻病的诊断
    临床医生的正确思路和诊疗方案的形成与其素质涵养、专业基础理论、基本技能、基本操作和临床能力包括经验和思维等有非常密切的关系。疾病的诊断需要医生通过规范的病史采集、系统性地发现临床表现和合理的使用辅助检查，更需要医生通过合理和正确地应用临床思维如将病史、临床表现和辅助检查资料进行综合、分析、推理、归纳来完成，慢性腹泻病也是如此。
    3．1 规范的病史采集包括患儿年龄(不同年龄常见病不同)、个人史(包括出生史、喂养史和生长发育史)、家族史、家庭经济情况和生活环境状况等病史的采集。如喂养史中是纯母乳喂养，还是人工喂养，这会为生理性腹泻和食物过敏性腹泻的诊断或鉴别诊断提供重要的参考。既往有肝、胆、胰疾病患儿考虑因消化不良所致吸收不良综合征；近期患急性感染性腹泻及较长时间使用抗生素患儿，考虑感染后所致慢性腹泻和抗生素使用致肠道菌群失调或二重感染等。
    3．2 系统性发现临床表现通过患儿或家属提供的主诉、现病史、既往史和医生对患儿系统的体格检查来认识慢性腹泻的病程和临床特点。慢性腹泻病患儿的粪便特点，必须是长时期的性状改变，仅有大便次数增多，而粪便仍为硬化，不能称为腹泻病。粪便性状没有改变，在硬便外混有新鲜血液，或便末带血，如果是由结(直)肠息肉引起，也不能诊断本病。根据粪便性状并结合病史和实验室检查，可将患儿的粪便分为水样便或脓血便，前者多为渗透性腹泻或分泌性腹泻，后者多为渗出性腹泻。
    3．3 合理使用辅助检查根据病史和临床表现，合理选择辅助检查。
    3．3．1 常规辅助检查方法血液细胞分析：可提供细菌感染、寄生虫感染、炎症和过敏等相关信息。淋巴细胞计
数、血红蛋白可提示患儿营养状况。血生化、肝功能和电解质测定可帮助判断患儿的营养状况，协助诊断肝脏疾病所致腹泻。
    粪便分析或大便常规检测：根据是否有红细胞、白细胞和吞噬细胞诊断炎性浸润。大便酸性并还原物阳性提示碳水化合物消化吸收不良，多为渗透性腹泻。大便中脂肪检测：苏丹Ⅲ染色镜检，正常时粪便中不出现脂肪滴，如>8滴／低倍镜视野，提示脂肪吸收不良。大便微生物检测：显微镜下检测隐孢子虫卵囊、蓝氏贾第鞭毛虫、溶组织阿米巴原虫，大便细菌培养包括志贺菌属、沙门菌属、空肠弯曲菌属、侵袭性大肠杆菌、产气荚膜杆菌等致泻细菌，大便中致病病原的抗原检测。
    尿液分析可通过尿液酮体、尿糖、尿中红白细胞帮助认识其他相关疾病，如免疫功能低下的反复尿路感染等。
    3．3．2 特殊辅助检查方法
    3．3．2．1 粪便特殊检查隐孢子虫的检测：艾滋病相关性慢性腹泻在HIV感染者和患者中备受关注，其诊治问题始总是该研究领域中的热点和难点。HIV感染中晚期患者随着病情的加重，易引发隐孢子虫感染。感染后病程多变且严重，常为持续性霍乱样水泻。病情持续数周至数月，甚至迁延，危及生命。
    肠道菌群检查：对健康儿童及迁、慢性腹泻患儿粪便中4种常见厌氧菌、需氧菌进行定量检测发现，健康儿童4种菌群的均数由大至小顺序为：双歧杆菌、类杆菌、肠杆菌和肠球菌；而迁延性及慢性腹泻患儿的肠道菌群数由大至小顺序为：类杆菌、双歧杆菌、肠杆菌和肠球菌，与正常组比较，厌氧菌、双歧杆菌明显减少，肠球菌增多，提示肠道菌群失调。另有研究发现，急性腹泻患者肠杆菌增加，肠球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌及类杆菌减少，而慢性腹泻患者肠杆菌增加，乳酸杆菌减少。急性腹泻与慢性腹泻比较，类杆菌和乳酸杆菌减少更明显。急慢性腹泻患者均存在肠道菌群失调，其中急性腹泻更为严重。
    呼吸试验：方法敏感、可靠、简单、安全。人体本身不产生氢气，呼气中氢由结肠内糖被细菌发酵所产生，口服糖后每30 min采集氢气，氢气量达20×106时阳性。1～3h内阳性提示被测试者糖吸收不良，1 h内出现阳性提示小肠细菌过度生长，如抗生素抑制肠道细菌，可出现假阴性。
    粪便中钙卫蛋白(FC)测定：肠道炎症早期时粪便中能检查到由肠道白细胞释放的Fc，粪便Fc的检测是一种可靠和非侵袭性并能帮助确定慢性无血便腹泻病的筛查工具或方法。   
    3．3．2．2 消化道内窥镜检查和组织活检上消化道内镜  检查可取小肠黏膜，应取十二指肠第二部分以下的标本。  黏膜标本可用放大镜或解剖显微镜进行大致观察，再用光  学和电子显微镜检查，可诊断乳糜泻、微绒毛包含体病、过  敏性肠病、克罗恩病、贾第鞭毛虫病(原虫滋养体紧贴于绒  毛表面)等，收集空肠液进形成分分析，诊断胰腺外分泌功  能异常和胆汁酸异常所致慢性腹泻病；黏膜进行双糖酶检  测(乳糖酶、庶糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶)诊断双糖消化  吸收不良。结肠镜检查可诊断克罗恩病、溃疡性结肠炎和  感染所致腹泻等。   
    近年来开展的双气囊小肠镜检查给小肠源性腹泻的  病因调查带来了福音，小肠镜检查不仅可以直接观察黏膜形态，发现病灶，黏膜染色了解小肠绒毛的动态分布和形态，还可以在病变处取黏膜组织，制成病理切片后光镜下了解炎症浸润程度、病变性质和绒毛、微绒毛及上皮细胞的形态变化。必要时可将切片作电镜检查，观察小肠细胞内微结构变化。也可根据需要将取得组织匀浆作各种黏膜酶如乳糖酶、麦芽糖酶等测定，了解病变时小肠的消化功能及对营养物质吸收的影响。总之，随着小肠镜的应用范围不断扩大，临床对小肠疾病的认识也逐渐提高，尤其是黏膜活检，提示黏膜病理学改变为小肠疾病发病机制的研究提供了资料。双气囊小肠镜可作为儿童小肠疾病一项较为安全的检查手段，可在静脉麻醉下进行，能顺利完成操作检查，但因小肠镜检查毕竟不同于常规的胃镜和结肠镜检查，不应将其列为常规检查项目。
    有学者对慢性腹泻行胶囊内镜检查，检出一部分引起慢性腹泻的小肠病变，以小肠溃疡、增殖病变、小肠息肉、小肠畸形多见。乳糜泻常有慢性腹泻病史，胶囊内镜的应用可能大大地提高乳糜泻的诊断率。
    3．3．2．3 影像学检查消化道钡餐或碘水造影检查，对胃肠道的动力异常、畸形、炎症性肠病等的诊断有一定的价值。cT或MR胆胰管造影(MRCP)腹部扫描可诊断肝、胆、胰腺等病变。
    3．3．2．4 食物血清特异性抗体检测  临床上超过90％的过敏反应由以下8类食物导致：奶、蛋、花生、坚果、鱼、贝类、大豆和小麦。食物过敏累及消化道的表现包括溢乳、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血，可合并肠道蛋白丢失、生长发育迟缓，这些症状可突然发生，可能很轻微，也可能很严重甚至危及生命。一些严重的伪膜性肠炎、真菌性肠炎或慢性腹泻、营养不良并败血症的患儿，最后诊断原发疾病为牛奶蛋白过敏性胃肠病，整个病情发展过程常误诊为细菌性痢疾或细菌性肠炎，导致长期或反复应用抗生素，且得不到良好的营养指导。
    未知病因的迁、慢性腹泻患儿多数存在食物过敏，该类患儿临床表现及常规化验检查与非过敏患儿类似。回避过敏原的诊断性治疗后腹泻好转。过敏原检测对儿童未知病因的迁、慢性腹泻诊治有一定意义。
    食物过敏是引起婴幼儿慢性腹泻的非感染因素之一。其临床表现和粪便性状常呈现非特异性，皮肤点刺试验(SPT)和血清特异性食物IgE(SIgE)检测多呈阴性，诊断困难，容易漏诊和误诊，病情严重患儿如出现对营养物质消化和吸收障碍，可造成反复肠道感染、营养不良以及生长发育迟缓等。
    慢性腹泻患者所测食物中以蟹的IgG抗体阳性率最高，其次为虾、蛋清，蛋黄和牛奶，再次为鳕鱼和小麦。检测食物特异性IgG抗体对于了解慢性腹泻的发病机制和指导临床治疗具有积极的意义。根据食物特异性IgG抗体检测结果对患儿进行健康饮食指导，是治疗儿童过敏性慢性腹泻的好方法。
    3．3．2．5 其他血清降钙素原(PCT)是一种非甾体类炎性介质，在细菌毒素和炎性细胞因子的**下急剧升高，参与细胞因子网络系统，并发挥重要作用。血清PCT可作为全身炎症反应的早期特异性诊断指标。血清PCT浓度与细菌感染的严重程度成正比。对33例慢性腹泻患者和30名健康志愿者行血浆内毒素和血清PCT测定，结果血浆内毒素含量慢性腹泻患者为(0．24±0．00)pg／mL，健康志愿者为(0．24±0．00)pg／mI．，两者差异无统计学意义(P>0．05)；血清PCT含量慢性腹泻患者为(2．12±1．57)ng／mL，健康志愿者为(1．60±O．58)ng／mL．，两者差异有统计学意义(P<0．05)。监测血清PCT可能对慢性腹泻患者是否存在隐原性细菌感染起到预示作用，对指导抗感染治疗有一定临床价值。
    D-木糖(D-Xylose)吸收试验：D-木糖为一种戊糖，口服后不经消化酶分解，直接经空肠黏膜吸收，不在体内代谢，从肾排出。肾功能正常时测定尿内D-木糖排出量可反应小肠吸收功能。
    收集72 h大便测定脂肪含量，用于确定有无肠道脂肪吸收不良，这也是测定脂肪吸收的标准方法。
    血激素检测：对原因不明考虑有内分泌因素参与引起的慢性腹泻，可做激素、神经激素、神经递质的测定，如血管活性肠肽、促胃激素、促胰激素、5-羟吲跺乙酸等。如肾上腺皮质激素诊断阿迪森病、甲状腺素诊断甲状腺素功能异常所致腹泻。

    4 慢性腹泻病治疗
    慢性腹泻治疗的总原则包括护理，纠正水、电解质和酸碱平衡的紊乱，合理喂养，合理用药，预防和治疗并发症等。
    4．1 纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱
    4．1．1 轻-中度脱水口服补液及时纠正脱水，应用口服补液盐(ORS)，用量(mL)=体重(kg)×(50～75)，4 h内服完；密切观察患儿病情，并辅导母亲给患儿服用ORS液。
    以下情况提示口服补液可能失败：(1)持续、频繁、大量腹泻[>10～20mL／(ks·h)]；(2)ORS液服用量不足；(3)频繁、严重呕吐。
    如果临近4 h，患者仍有脱水表现，要调整补液方案；4h后重新评估患儿脱水状况，然后选择适当的方案。
    4．1．2 重度脱水
   (1)静脉输液：液体采用静脉用的糖盐  混合溶液，需在医院进行。首先以2：1等张液20 mL／kg，于30--60 min内静脉推注或快速滴注以迅速增加血容量，改善循环和肾脏功能；扩容后根据脱水性质(等渗性脱水选用2：3：1液，低渗性脱水选用4：3：2液)按80 mL/kg继续静滴，先补2／3量，婴幼儿5 h，较大儿童2．5 h内。补液过程中每1～2 h评估一次患者脱水情况，如无改善，则加快补液速度。婴儿6 h后、较大儿童3 h后重新评估脱水情况，选择适当补液的方案继续治疗。一旦患者可以口服，通常婴儿在静脉补液3～4 h后，较大儿童在1～2 h后，即给予ORS。
   (2)鼻饲管补液：重度脱水时如无静脉输液条件，应立即转运到其他医疗机构静脉补液，转运途中可以用鼻饲点滴方法进行补液。液体采用ORS液，以20 mL／(kg·h)的速度补充，如患儿反复呕吐或腹胀，应放慢鼻饲点滴速度，总量不超过120 mL／kg，每1--2 h,评估一次患者脱水情况。
    4．2 合理喂养
    4．2．1 调整饮食母乳喂养儿继续母乳喂养，6月龄以下的非母奶喂养儿继续喂配方乳，6月龄以上患儿继续食用已经习惯的日常食物，如粥、面条、烂饭、蛋、鱼末、肉末和新鲜果汁。鼓励患儿进食，如进食量少，可增加喂养餐次。避免给患儿喂食含粗纤维的蔬菜和水果以及高糖食物。病毒性肠炎常有继发性双糖酶(主要是乳糖酶)缺乏，对**可暂时改为低(去)乳糖配方奶，时间1～2周，腹泻好转后转为原有喂养方式。
    4．2．2 营养治疗
    (1) 糖源性腹泻：以乳糖不耐受最多见。治疗宜采用去双糖饮食，可采用去(或低)乳糖配方奶或豆基蛋白配方奶。    (2) 过敏性腹泻：以牛奶过敏较常见。避免食入过敏食物，或采用口服脱敏喂养法，不限制已经耐受的食物。婴儿通常能耐受深度水解酪蛋白配方奶，如仍不耐受，可采用氨基酸为基础的配方奶或全要素饮食。
    (3) 要素饮食：适用于慢性腹泻、肠黏膜损伤、吸收不良综合征者。要素饮食是肠黏膜损伤者最理想的食物，主要含有己消化的氨基酸、葡萄糖和脂肪，仅需极少肠腔内和黏膜表面绒毛上的消化，适用于吸收不良综合征患儿，根据蛋白质、碳水化合物、脂肪来源，结合患儿的状况不同而选用。
    (4) 静脉营养：用于少数重症病例，不能耐受口服营养物质、伴有重度营养不良及低蛋白血症者，可采用静脉营养-肠道外营养疗法。氨基酸是蛋白质的基本单位，小儿氨基酸液中增加了支链氨基酸、酪氨酸、半胱氨酸、牛磺酸和精氨酸，减少了蛋氨酸和苯丙氨酸，但在高氨基酸血症和高氮质血症时禁用。脂肪乳剂是一种具有较少容积的等张液，是人体的主要供能物质，但在血小板减少、肝肾功能不全及严重感染时慎用。碳水化合物葡萄糖是非蛋白质热量的主要来源，也是起渗透作用的主要因素；值得注意的是如从周围静脉输注浓度超过10％可能会引起静脉炎。维生素A、D和B族维生素及微量元素铁、锌、硒等对肠黏膜的修复是必需的营养物质。
    4．3 补锌治疗急性腹泻患儿能进食后即予以补锌治疗，6月龄以上者每日补充元素锌20mg，6月龄以下者每日补充元素锌10 mg，共10--14 d。元素锌20 mg相当于硫酸锌100 mg，葡萄糖酸锌140 mg。
    4．4 合理使用抗菌药物对慢性腹泻患儿一般不主张用抗生素，如明确病原体，尽量使用小剂量、窄谱，非联合用
药，避免长期使用广谱抗生素引起菌群失调性腹泻。已确诊为肠道菌群失调腹泻者，应停用抗生素，根据菌群分析及抗菌药物敏感试验选择合适抗生素，并可使用一些微生态制剂或菌群调节剂。
    急性水样便腹泻在排除霍乱后，多为病毒性或产肠毒素性细菌感染，常规不使用抗菌药物；黏液脓血便多为侵袭性细菌感染，需应用抗生素，药物可先根据当地药敏情况经验性地选用，用药的第3天随访，如用药48 h后病情未见好转，考虑更换另外一种抗菌药物；强调抗生素疗程要足够；应用抗生素前应首先行粪便标本的细菌培养，以便依据分离出的病原体及药物敏感试验结果选用和调整抗菌药物。
    4．5 其他治疗方法其他有助于改善腹泻病情、缩短病程的治疗方法包括：
    (1) 肠黏膜保护剂：如蒙脱石散；
    (2) 微生态疗法：给予益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等；
    (3) 补充维生素：维生素A、D和B族维生素等；
    (4) 抗分泌药物：用于分泌性腹泻。
    (5)中医治疗：采用辨证方药、针灸、穴位注射及推拿等方法。
    4．6 腹泻的家庭治疗无脱水征和轻度脱水的腹泻患儿可在家庭治疗，医生应向家长宣传家庭治疗四原则，即给患儿口服足够的液体以预防脱水；锌的补充；持续喂养患儿；及时将病情未好转或出现下列任何一种症状的患儿送至医疗机构诊治：
    (1) 腹泻剧烈，大便次数多或腹泻量大；
    (2) 不能正常饮食；
    (3) 频繁呕吐，无法口服给药；
    (4) 发热(<3月龄婴儿体温>38℃，3～36月龄幼儿体温>39℃)；
    (5) 明显口渴，发现脱水体征(眼窝凹陷、泪少、黏膜干燥或尿量减少等)和神志改变(易激惹、淡漠、嗜睡等)；
    (6) 粪便带血；
    (7) 年龄<6-个月、早产儿，有慢性病史或合并症。

中国实用儿科杂志2012.8

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谢谢老师的分享，呵呵学习了