难治性肺炎支原体肺炎临床诊治进展

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难治性肺炎支原体肺炎临床诊治进展

    肺炎支原体（MP)可引起儿童上或下呼吸道感染，是社区获得性肺炎的重要病原，目前报道显示约20%的儿童社区获得性肺炎均由肺炎支原体所引起。肺炎支原体肺炎(MPP)易复发或迁延不愈，致难治性肺炎支原体肺炎(RMPP),严重危害儿童健康，已成为临床关注的热点，其发病机制及治疗尚未完全明确，有许多方面需要进一步探讨。

   １RM PP的发病机制
    RM PP的发病机制尚未完全明确，目前认为可能与支原体耐药、免疫学、混合感染等因素有关。
    1.1 对大环内酯类抗生素耐药　大环内酯类药物是治疗MP感染的首选抗生素。但从2001年日本首次分离出对大环内酯类抗生素耐药的MP之后，多个国家相继分离出对大环内酯类抗生素耐药的MP菌株。且MP的耐药率逐年增长，日本的一项研究显示2002--2006年MP的耐药率从0%增至30.6%，另有报道住院儿童MP耐药率＞80%。由耐药MP感染引起的MPP治疗困难，极易发展为RMPP，故考虑RMPP与MP出现耐药有关。目前认为，引起MP耐药的主要机制是大环内酯类药物作用靶位点的碱基突变。
    1.2 免疫功能紊乱　MP感染可引起机体细胞免疫和体液免疫功能紊乱。严永东发现，RMPP和普通MPP患儿CD4+及CD4+/CD8+比值均低于正常对照组，CD8+,CD19+及免疫球蛋白Ｇ、免疫球蛋白Ｍ水平高于正常对照组，RMPP组CD3+,CD16+,CD56+明显低于普通MPP组和正常对照组，CD19+明显高于普通MPP组和正常对照组。
    1.3 合并其他病原体感染　由于MP可引起细胞毒性损伤，并诱导细胞凋亡，导致气管黏膜损伤，易合并肺炎链球菌、巨细胞病毒、EB病毒；同时MP感染可降低机体的抗感染能力，易导致条件致病菌感染，这也可能是引起“难治性”发病的机制之一。
    1.4 黏液-纤毛系统损害及肺不张　临床治疗中发现，RMPP患儿痰液黏稠，易出现肺不张；纤维支气管镜发现支气管黏膜充血明显、粗糙肿胀，管腔见大量黏液栓堵塞管口，且出现炎性狭窄甚至闭塞。考虑为MP侵害呼吸道黏膜细胞致纤毛运动功能障碍，腺体增生及支气管上皮细胞脱落，形成黏液栓堵塞气管，分泌物不能排除，导致肺不张，进而使病情迁延不愈。

    2 支原体感染的概述和RMPP临床表现 支原体是迄今能在无生命培养液中生长繁殖的最小原核细胞微生物，已发现60余种，对人类有致病作用的有３种:MP、人型支原体和解脲支原体。人类对支原体普遍易患，以学龄儿童多见，但婴幼儿的病情常更为严重。MPP起病大多缓慢，潜伏期２～３周，症状轻重不一，主要表现为发热、头痛、咽痛及**性咳嗽。咳嗽早期以干咳为主，阵发性、剧烈，后期有痰，肺部体征少，在整个病程中可无任何阳性体征，少数病例可有呼吸音减弱或干湿性啰音。RMPP多表现为稽留热，剧烈咳嗽，病情进展迅速，常表现为肺部大片炎性浸润，可累及单侧或双侧肺叶，可出现肺不张及大量胸腔积液、肺脓肿等，以及肺外多器官系统功能损害。肺外损害可表现为脑炎、急性肾小球肾炎综合征、心肌炎和心包炎、溶血性贫血、噬血细胞综合征、类传染性单核细胞增多症、口腔-黏膜-皮肤-眼综合征或多形性渗出性红斑、非特异性肌痛、持续关节痛、关节炎、腹痛、呕吐、肝损害等多系统受累。

    3 RMPP的诊断
    符合RMPP的诊断标准，结合病原学检测及胸部Ｘ线检查及纤维支气管镜检，可对RMPP做出诊断。
    3.1 RMPP的诊断标准
  　① 临床表现病情重，合并肺外多系统并发症及肺外多系统损害；
    ② 使用大环内酯类抗生素治疗≥１周，患儿临床症状和影像学表现继续加重；
    ③ 病程长，常＞４周；
    ④ 符合《实用儿科学》制订的小儿重症肺炎的诊断标准。
    3.2 病原学检测
    3.2.1 支原体培养　支原体培养是鉴定ＭＰ感染的金标准；目前主要应用快速液体培养法，具有方便快捷、特异的优势，很适合临床早期诊断，但存在一定假阳性。
    3.2.2 血清学检测　血清学检测是目前诊断MP感染的常规实验室手段，肺炎支原体特异性IGM抗体滴度持续＞1:160或双份血清（间隔２周）恢复期抗体滴度增加到原来的４倍或下降至原来的1/4可确诊支原体感染。其中酶联免疫吸附试验检测方法敏感性高、特异性强、重复性好，１～２ｈ即可得到结果，故临床最为常用。
    3.2.3 分子生物学方法　包括基因探针法，聚合酶链反应(PCR)及荧光定量PCR法。PCR法可以检出微量DNA（相当于１～３个支原体），且实验时间短、特异性和敏感性高，用药２周后仍可得到阳性结果，适合于早期快速诊断，还可用于判断疗效，普通PCR易污染而出现假阳性结果；而荧光定量PCR法则避免了普通PCR操作中的污染问题，已应用于临床，但因技术要求高，基层医院应用困难。
    3.3 影像学检查　RMPP的胸部Ｘ线多可见一个或多个肺叶高密度实变、不张或双肺广泛间质性浸润，常合并胸腔积液。CT可见斑片状或大片阴影，高分辨率CT可见马赛克灌注征象、单侧肺透亮度增加、支气管扩张、毛玻璃阴影等。
    3.4 纤维支气管镜　RMPP纤维支气管镜下均以支气管内膜炎症为主要表现，病变部位可见黏膜充血水肿、分泌物附着，叶或段支气管开口痰堵，管腔内黄脓性痰栓形成，叶或段支气管开口炎性狭窄、黏膜小结节样突起、肉芽样增生物阻塞开口，甚至黏膜糜烂、出血。且检查同时可以留取肺泡灌洗液进行病原学检测及药物敏感试验。

    ４ RMPP的治疗
    4.1 合理应用抗生素　目前儿童主要使用大环内酯类抗生素治疗MPP，以红霉素为首选。常用剂量为20--40mg/(kg·d)，分３～４次静脉滴注或口服；红霉素对清除支原体肺炎的症状和体征明显，但消除ＭＰ效果不明显，且胃肠道反应重，静脉滴注时间长，儿童多不能耐受，故目前临床治疗较多应用阿奇霉素，常用剂量为10mg/(kg·d)；但少数文献报道两者对MPP的疗效，如发热、病程方面无明显差异。由于MP血症的概念的提出，目前多采用兼顾血药浓度与细胞内药物浓度平衡的治疗方案，即红霉素与阿奇霉素的序贯疗法：先静脉滴注红霉素10ｄ左右，然后再口服阿奇霉素３ｄ，停４ｄ，７ｄ为一疗程。根据病情变化情况可重复２～４次，甚至达４～８次。到目前为止，临床上应用大环内酯类抗生素序贯治疗MPP还没有统一标准，均为经验性治疗方案。目前已生产出酮内酯类的泰利霉素、噻霉素等第三代对耐药菌有效的大环内酯类抗生素。但泰利霉素可伴有严重肝损伤、肝衰竭及罕见的视力损害等药物不良反应，限制了该药的使用。已有噻霉素治疗社区获得性肺炎的报道，但尚未应用于儿童。对于RMPP，有联合利福平治疗MP感染的报道，对于缩短发热时间，减轻咳嗽，促进?音消失，降低平均住院天数均有较好的疗效，且用药安全，不良反应小，值得推广应用。而韩旭等通过对支原体的药物敏感性试验提示，所有MP分离株对利福平耐药，得出临床不能应用利福平治疗MP及耐药菌株感染的结论，故需进一步的临床研究。若病原学检查提示混有细菌、病毒或真菌感染时，应及时应用敏感药物。另外，中西医联合治疗RMPP已引起关注，洪丽军等、钱亚玲采用大环内酯类抗生素联合中药口服及外敷的中西医联合治疗方法治疗RMPP，已取得较好的临床疗效，其机制和方法有待进一步研究和探讨。
    4.2 糖皮质激素应用　针对RMPP患儿，Tamura等应用甲泼尼龙冲击治疗，Lee等采用了泼松龙口服治疗，均取得了明显的临床疗效，因而对于RMPP患儿可应用糖皮质激素。目前激素的常见用法为氢化可的松或琥珀酸氢化可的松5--10mg/(kg·d)或**0.1--0.25mg/(kg·d)，静脉滴注；或**龙１～２mg/(kg·d)，分次口服，一般疗程３～５ｄ。
    4.3 免疫治疗　研究表明，对于RMPP在应用免疫调节剂后，治疗组平均病情反复次数、持续时间、使用抗生素时间均较对照组明显减少，故在常规治疗效果欠佳的情况下，可以考虑应用免疫治疗。
    4.4 纤维支气管镜的应用　随着纤维支气管镜在儿科疾病中的不断使用，目前也逐渐成为支原体肺炎的重要诊断工具。肺不张是RMPP常见的肺内并发症，纤维支气管镜肺泡灌洗治疗可以直接对病变部位进行肺泡灌洗，清除气管分泌物及病原微生物，缓解肺不张，对于病程长、存在气管炎性狭窄的患儿可以给予球囊扩张，以利于炎性分泌物的排出。并且，可以局部给药以利于疾病的恢复。对肺泡灌洗液进行细菌培养及药敏检测，可以进一步调整治疗。
    5 小结
    对于明确诊断支原体肺炎的患儿，临床医师应密切关注患儿的临床表现，对于持续高热不退、肺部体征明显且合并多系统损害的RMPP患儿，应在临床表现的基础上结合病原学及影像学检查，做到早期诊断，早期合理应用大环内酯类抗生素。若合并细菌感染，可根据药敏试验结果，联合应用敏感药物，必要时联合应用糖皮质激素或免疫调节剂，对于肺不张的患儿及早应用纤维支气管镜肺泡灌洗，大多数患儿预后良好。