柳叶刀：降脂治疗的争议和未来发展方向

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2014年8月，《柳叶刀（Lancet）》杂志发表3篇系列文章，讨论了降脂治疗的争议和未来发展方向。
LDL：争议和未来治疗方向
终身暴露在高LDL-C水平之下会增加心血管事件发生率。他汀治疗作为饮食、锻炼和戒烟等生活方式之外的辅助手段，已被证实在减少脂质异常的人口压力方面非常有效。
然而，尽管有一致的生物学、遗传学、流行病学数据和随机试验的证据，但是，国家指南和临床实践在有关LDL-C的范围、检测、其人群筛查的有用性和不同降脂药物的净受益风险比、不同治疗目标的获益情况以及积极降LDL治疗是否安全的问题上， 尚有很大的争议。
一些新的治疗方法被提出用于治疗遗传性脂质异常的患者（一种LDL受体功能缺失的遗传缺陷）。
此外，目前一种能够延长LDL受体生存周期（这能使LDL-C水平在单独使用他汀类药物达到的降脂水平上再降一个台阶）的单克隆抗体正在3期临床试验中进行有效性评价，该试验将在全球范围内招募60000名有心血管风险的患者。
这些试验将基因水平的发现非常快速的转化到临床实践当中，并且提出了以下核心问题：怎样才能在低LDL-C水平再继续地安全降脂？降LDL-C的作用机制是否重要？更积极的降脂治疗是否真的提供了一个安全、长远的途径来预防动脉粥样硬化性血栓形成的并发症？
总而言之，有大量证据表明LDL-C是血管疾病风险和动脉粥样硬化性血栓形成病因的基本的决定性因素之一。很多临床安慰剂对照试验的数据一致显示，在一级预防和二级预防中使用他汀类药物降低LDL-C水平，对降低心梗、卒中和心血管死亡风险而言是安全、高效的。
几个新型治疗方法的硬性终点试验即将公布其有效性及安全性数据，这些方法能将LDL-C水平降至目前只有他汀类药物才能达到的浓度。有生物学观点认为，早期、终身的降LDL-C水平可能会带来最大化的绝对风险降低。因此，公众健康组织也应该在青少年和青壮年人群中积极推广健康饮食和生活方式的教育。
但是，在测定LDL功能的最佳方法和LDL-C浓度能安全地降至什么水平方面，以及是否所有降LDL-C水平的药物都能降低心血管风险的方面，目前仍然存在很大的争议。
HDL-C功能才是预测心血管结局的王牌吗？
高密度脂蛋白（HDL）和冠心病风险是负相关的，这是预测心血管风险的关键之一。HDL-C是一种高效的预测心血管风险的生物标志物，这是无可争议的。但诸如apoA-I或HDL-P等其他相关生物标志物能否更好地预测心血管疾病还有待研究。
另一方面，尽管HDL有抗动脉粥样硬化的心血管保护作用，但是HDL和动脉粥样硬化之间的因果关系是不确定的。人类基因和失败的临床试验引起了人们对HDL假说的质疑。经典的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）假说——升***DL-C水平可降低心血管疾病风险——仍存在问题。这一经典假说逐渐被HDL功能假说取代，但是后者也有待正式的研究及验证。HDL-C和HDL质量等指标不足以替代HDL功能。而检测HDL功能及其相关生理过程（如反向胆固醇运输）仍处于早期研究阶段，而且比HDL质量测量更加复杂。新的HDL功能测试应该是可再生的、可直接测量，能够直接反应冠心病结局。
尽管如此，能提***DL-C浓度的药物（胆固醇酯转运蛋白抑制剂）已经在后期临床研发当中，其他促进HDL功能的方法，包括胆固醇逆转运，也正在早期临床研发当中。而关于HDL靶向治疗措施对冠心病影响的问题仍然有待科学家们去探索。
如果我们找到一种好的检测方法，最终我们将进行心血管预后干预试验，以验证上述新假说。
降低甘油三酯能获得心血管受益吗？
在他汀问世后，临床治疗的重点首次集中到了降低LDL-C水平上，然后又转移到了升***DL-C水平上，但对降甘油三酯的关注度远不如这二者。
然而，基因研究和临床随机试验的阴性结果让人们意识到，低HDL-C水平可能不会像最初认为的那样引起心血管疾病，现在科研人员又把注意力集中到了升高的甘 油三酯浓度上来了。这种重燃的兴趣是建立在一些流行病学和遗传学研究的相关证据上的（有证据显示高甘油三酯、残余胆固醇或富含甘油三酯的脂蛋白水平是心血 管疾病和全因死亡的额外原因）。
甘油三酯的监测不受空腹与否的干扰，其浓度在2-10 mmol/L之间就会引起心血管疾病风险增加，一旦其浓度超过10 mmol/L，则不仅会导致心血管风险增加，还会导致急性胰腺炎风险增加。
虽然临床随机试验显示降甘油三酯缺乏心血管获益，但是新型降甘油三酯药物仍然还在研发之中，相关的大规模临床试验也期望能在降甘油三酯减少心血管疾病风险的问题上获得决定性的证据。
有证据表明，提高残余胆固醇浓度（主要是甘油三酯水平升高），可导致心血管疾病和死亡风险升高。但是我们亟需随机干预试验证据，来验证降低甘油三酯水平能否 降低心血管疾病风险，最好是安慰剂对照、一级预防试验，而且是针对轻中度甘油三酯水平升高而LDL-C不高的患者。他汀类药物是首选，因为现已证实该类药 物能够降低心血管疾病和死亡风险，而副作用较小。REDUCE-IT和STRENGTH研究已经开始，结果值得期待。