肺炎支原体感染的治疗

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肺炎支原体(MP )是引起人类疾病的一种常见病原体,呼吸道感染的主要病原之一。关于MP 感染的报道日益增多, 发病年龄也有提前趋势, 不但引起原发性非典型肺炎, 且可引起全身器官的病变, 如脑炎、心肌炎、肝炎、肾炎、免疫溶血性贫血等, 与小儿哮喘的发病也有密切关系。近年来临床常有药物治疗无效的病例, 并分离到耐药株。MP 耐药株
的出现, 造成有效抗菌药物失效, 尤其对儿童的健康危害更大。如何治疗小儿MP感染是儿科医师面临的问题。
    一、抗生素的应用
    1. 应用目的 一般认为肺炎支原体肺炎(MPP) 是自限性疾病, 不用抗生素大都可治愈。但使用抗生素后可减轻病
情(对消除MPP的症状和体征效果明显, 但消除该微生物效果不理想), 缩短病程, 减少并发症的发生。
    2. 应用何种抗生素 支原体作为原核生物界中的最小微生物。因其缺乏细胞壁, 故对作用于细胞壁的抗生素如青霉素类、头孢菌素类等不敏感, 而对影响细菌蛋白质合成的抗生素如大环内酯类、四环素类、氨基糖甙类及喹诺酮类等敏感。虽然目前各类药物的更新很快, 对于儿童MP 感染来说, 四环素类易于形成期的牙齿及骨骼中的沉积钙相结合,使牙齿出现黄染, 釉质发育不全, 并易发生龋齿, 更可抑制婴幼儿骨骼生长。喹诺酮类药物可引起未成年动物的软组织损害, 导致软骨病。氨基糖甙类药物可造成可逆和不可逆耳毒性和肾毒性的可能。故儿童基本不用。目前儿童MPP的抗生素治疗主要以大环内酯类药物为主。
    3. 大环内酯类抗生素的作用机制
    大环内酯类抗生素是许多放线菌属细菌的次级代谢产物, 主要结构特征是以一个14--16元环大环内酯为母核, 通过羟基, 以苷键和1--3个分子的糖相连接。大环内酯类抗生素通过抑制细菌蛋白质的合成而起到抑菌作用。核糖体是细菌蛋白质合成的场所,大环内酯类抗生素结合于核糖体50 s亚基的转肽酶中心与肽输出通道狭窄之间的部分, 通过机械性的阻塞通道而抑制肽的延伸, 从而阻碍蛋白质的合成。大环内酯类抗生素在核糖体上的结合位点主要由核糖体RNA 组成。同时, 大环内酯类抗生素还抑制核糖体50 s亚基的组装, 导致有功能的核糖体数量下降, 细菌蛋白合成能力下降, 细菌生长受抑。但大环内酯类抗生素与不成熟核糖体的结合位点尚不清楚。
    4. 大环内酯类抗生素的耐药机制 细菌对大环内酯类药物的耐药机制为
   (1)靶位改变: A. 点突变; B. 甲基化;
   (2)主动外排机制增强;
   (3)产生修饰酶灭活药物。MP不同于细菌, 关于MP对大环内酯类抗生素的耐药机制国内外的报道不多。主要耐药机制是靶位基因的点突变。未发现em基因的存在, 也未发现与药物主动外排和药物灭活相关的mef、msr及ere基因。
    5. 大环内酯类药物种类及使用方法
    14 元环大环内酯药物有红霉素、克拉霉素、罗红霉素; 15元环的有阿奇霉素;16元环的有柱晶白霉素、螺旋霉素、泰洛星、碳霉素、交沙霉素。罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等半寿期长, 胃肠道不良反应少, 组织内及细胞内水平高, 疗效好。以往疗程为10--14 d, 患者在治疗后MP仍存在于呼吸道分泌物中数月之久,易复发及播散。目前许多学者推荐疗程为轻者3--4 周, 重者4--6周。
    (1)红霉素
    对MP的最低抑菌质量浓度(MIC)为0.0156 ug /mL, 细胞内外水平比为6.6: 1。小儿30--50mg /( kg# d), 分3、4次口服。红霉素静滴疗效较好, 静滴时质量浓度1mg /mL, 每500mL葡萄糖中可加50 g /L 碳酸氢钠5 mL, 速度缓慢, d1 有少许不良反应, 以后不良反应消失, 如患儿能耐受静滴1周, 以后改口服, 总疗程3--4周。从治疗方案适应证考虑, 有支原体血症时才是静滴红霉素的指征, 在支原体血症缓解后就不应再静点红霉素而应改用序贯治疗, 服用组织水平高的新大环内酯类药物。
    (2)罗红霉素:
    对MP的MIC为0.031 25 ug/mL, 细胞内外水平比为16.2:1。小儿5--10 mg/ ( kg# d) , 分2 次口服, 疗程3--4 周。
    (3)阿奇霉素:
    对MP的MIC为0. 000 24 ug /mL, 细胞内外水平比为79: 1。小儿10mg / ( kg# d), 1次/d口服, 口服应用3 d后有效组织水平可维持10 d, 故停用5--7 d, 此10 d 为1个疗程。也可d1 时10 mg/ ( kg# d) , d2、3、4、5 时5 mg/d的5日疗法。连用3、4个疗程为好。此外也可应用静脉滴注代替口服, 方法同上(有报道阿奇霉素1个疗程后MP的PCR转阴率16%, 连用2个疗程后36% , 连用3 个疗程后60% )。
    (4)克拉霉素:
    对MP的M IC为0. 007 8 Lg/mL, 用量为10--15mg/ ( kg# d) , 分2次, 3--5 d后改为口服, 总疗程3--4周。

    二、中药治疗
    我国中草药资源丰富, 而且单味药本身含多种成分并具有多种药理作用。作用机制有别于大环内酯类抗生素, 尤其
近年来耐药株的产生, 使耐药MPP缺少有效的药物。故中药在MP感染治疗中起着不可忽视的作用, 一直是研究的重点。现将临床常用的几种方剂介绍如下。
    1. 清热解毒、活血化瘀 中医认为肺炎属于温病范畴。肺炎的发生、发展、转归与毒无不相关。根据"毒寓于邪, 毒随邪入, 热由毒生, 变由毒起,的温热病发病学观点, 治疗肺炎的首要措施是祛邪解毒。同时肺为多气多血之脏。外邪入侵, 易出现气郁血瘀。治疗时可在辩证基础上加用活血化瘀药。据报道, 清热解毒与活血化瘀药合用, 可加强清热解毒药的非特异性抗感染作用。故现在肺炎的治疗主要以清热解毒及活血化瘀为主。不论组方抑或单剂, 在临床治疗中都已取得良好疗效。如热毒净方剂, 有清热解毒, 活血化瘀双重功效。方中用青黛、紫草、莪术、当归, 紫草凉血活血解毒,莪术活血化瘀, 当归养血活血。全方以清热解毒为主, 佐以活血化瘀。采用清热解毒药截断病邪, 且加用补气、活血化瘀药以行气活血。作者曾行体外试验证明热毒净对MP有较好的抑制作用, 与红霉素合用增加疗效。单剂的莪术, 据称能破血逐瘀, 又能行气。使肺气宣扬。阎田玉等以莪术用于动物实验, 证实莪术注射液有明显改善肺循环, 消除血
小板聚集, 消除肺部炎症, 修复肺损伤的良好作用。并有消除支气管的高反应性, 防止喘息发生的作用。
    2. 通腑宣肺、清肝泻火 从“肺与大肠相表里”的观点出发, 本病是由外斜犯肺, 郁闭上焦, 津液失布, 聚津为痰, 脏腑痰热与大肠腑中浊气交互影响而发, 采用通腑宣肺的方法治疗小儿MPP也取得了满意的疗效。诸惜勤等自拟通腑宣肺方(虎杖、大青叶、百部各1 g, 桃仁、杏仁钩藤、苏子、葶苈子、大黄各9 g, 甘草6 g, 黛蛤散10 g)取得良好疗效。
    3. 清热解毒、宣肺化痰 顾梯成等用双黄连粉针剂60 mg/ ( kg# d)加入50 g/L葡萄糖注射液内静滴, 1 次/d, 连
续用药10--14 d, 取得良好疗效。
    其他还有采用清肝泻肺法及邓血梅的清热滋阴方, 都取得了满意的效果。临床上抗生素的治疗已呈下降趋势, 耐药
株的出现给抗生素的选择带来困难, 现阶段关于中药的作用机制有别于大环内酯类抗生素, 虽不十分清楚, 但临床上已
取得良好的疗效, 故对MP感染或大环内酯类耐药的MP感染有望通过中西医结合的方法得到控制, 有良好的应用前景。简而言之, 明确中药的药理作用, 更好的用于临床, 已成为一个亟待解决的问题。中药能否取代抗生素单独用于MP感染的治疗, 也有待进一步研究。

    三、免疫制剂
    目前认为MP感染是由于病原体本身及其激发的免疫反应所致, 故MP 感染也是自身免疫性疾病。近年来对于MP的免疫学改变一直是各国学者研究的重点。MP感染除能引起呼吸道疾病外, 尚能引起其他多系统、多器官的肺外并发症, 如脑膜脑炎、心肌炎、心包炎、免疫性溶血性贫血及肾炎等。目前认为其主要与免疫有关。从MP 本身来说, 它可以借助特有的黏附结构吸附于宿主细胞表面, 逃避黏膜纤毛的清除和吞噬细胞的吞噬。也有研究认为由于MP细胞膜上的甘油磷脂与宿主细胞有共同抗原成分, 可能会被误认为是自身成分而允许寄生, 逃避了宿主的免疫监视, 不易被吞噬细胞摄取, 从而得以长时间寄居。MP对T 淋巴细胞、B淋巴细胞起分裂原的作用, 并通过细胞因子介导广泛的免疫反应。对于急性期病情较重者, 或肺部病变迁移而出现肺不张、肺间质纤维化、支气管扩张, 或有肺外并发症者, 可加用激素和大剂量丙种球蛋白治疗。氢化可的松针5--10 mg /( kg# 次) 静滴, 或**片0. 1--0. 25 mg/ ( kg# d) 分次口服, 或甲泼尼龙1--3mg/ ( kg# d)静点, 疗程3--5 d, 必要时可根据病情酌情选用。但要注意排除结核等感染。对于有明显
免疫功能缺陷者, 患MP感染往往较重, 有时并混合感染, 这类患者可能需要调理素或其他有免疫功能的成分, 作为补充疗法则可应用丙种球蛋白, 但一般的MP感染通常不使用。MP感染的免疫治疗尚未很好的用于临床。可能与MP感染的免疫机制还未得到一个相对统一的结论有关。免疫治疗主要有特异性免疫防止和非特异性免疫防止两种。早在20世纪80年代, 人们就希望能够借助疫苗来减轻或减少MP感染的发病。但目前尚未找到安全性高同时保护性强的疫苗。非特异性的免疫防止主要有免疫抑制剂和免疫调节剂。目前这两种集中于细胞因子的研究上。细胞因子在MP感染时的变化并未有统一结论。MP感染时, 有多种细胞因子产生变化。同时各种细胞因子的产生情况大多呈曲线分布。说明机体自身的免疫状况也起了很大作用。单纯的补充或阻断某种细胞因子都会干扰机体自身的免疫反应, 可能造成更大的损伤。因此, 对于MP感染, 细胞因子能否应用及如何应用还有待进一步研究。

    目前多种中药制剂也被认为有一定的免疫调节作用。有文献报道活血化瘀药对机体免疫功能有双重影响。能促进机体非特异性免疫。而桃仁、当归等能抑制机体细胞免疫, 以减轻脏器损害。故目前认为中药制剂尚能通过影响免疫系统的作用而达到抗感染目的。
    抗生素是否有免疫调节作用尚在研究中。Hardy等通过感染了MP的鼠模型发现克拉霉素治疗下, 活MP感染的鼠肺组织评分, 呼吸道阻力, 肺泡灌洗液培养, 细胞因子( IFN-C、IL-6、JE /MCP-1和M IP-1A)均有明显变化。而被紫外线杀死的MP感染的鼠模型上看不到这种变化。这似乎提示抗生素的免疫机制并不存在。但也有报道认为抗生素尤其是红霉素可能存在免疫作用。
    综上所述, MP感染的治疗还有许多待完善之处。如何把各种治疗手段结合利用起来, 减少MP的感染几率, 减轻疾病对人体的损害, 避免并发症的发生, 已成为大家共同关心的课题, 有待进一步研究。