黏液-纤毛清除系统在儿童呼吸道疾病中的作用

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    黏液-纤毛清除系统在儿童呼吸道疾病中的作用

    呼吸道在呼吸过程中会持续遭受环境中有害气体和病原微生物侵袭的危险，对有害吸人物的及时清除需要依靠呼吸系统的防御机制。正常的气道黏液-纤毛转运系统对维护气道的防御功能有重要意义。许多复杂的防御机制参与了气道保护，以保持肺内的无菌状态和正常的气体交换。肺防御机制涉及咳嗽反射、解剖学屏障、黏液-纤毛清除、空气动力学变化及细胞免疫机制等。其中气道黏液-纤毛清除功能(MCC)是呼吸系统重要的防御机制之一。MCC由黏液和纤毛两部分组成，正常的MCC不仅要求黏液具有最佳的黏弹性和厚度，而且要求足够数量、结构完整的纤毛和良好的纤毛摆动频率。黏液起到物理和化学屏障的作用，可黏附颗粒性的吸人物及病原微生物。通过纤毛的协调摆动，可将气道中的黏液推进到口咽，在口咽部黏液或被吞咽或被咳出。

    1 生理因素对黏液-纤毛防御功能的影响
    许多生理因素会影响到黏液-纤毛的防御功能，包括年龄(纤毛摆动频率在新生儿和青少年时期增高；在成人期减低)、性别(男性比女性慢)、睡眠(在睡眠期减少)、运动(剧烈运动能增强黏液-纤毛的清除功能；轻度运动对黏液纤毛的清除功能没有影响)、**(在健康个体不影响黏液纤毛功能；**引流可有助于囊性纤维化患者的黏液纤毛清除功能)等。

    2 纤毛上皮的功能及纤毛摆动的调节
    纤毛上皮具有多种不同的功能，可帮助局部黏液纤毛防御。纤毛上皮细胞能够调节气道表面液体并产生抗微生物肽类物质。呼吸黏液纤毛上皮是一个效率极高的废物处理系统。纤毛上皮细胞的主要功能是清除黏液，该过程的完成既需要单个纤毛间的高度协调性，也需要纤毛具有针对不同**后增加纤毛摆动频率的能力。在活动的纤毛区域，在摆动的纤毛之间存在一个不同的相位，产生一种波称之为“节奏波”，它允许大量的单个纤毛同时进行推进，但并不干扰其他纤毛的运动。纤毛摆动清除黏液是一个循环往复的过程，包括3种状态：静息状态、复原摆动(recovery stroke)和有效摆动(effective stroke)。
    纤毛呈连续的波浪状有规律地向咽侧摆动，将表面的黏液、尘埃、细菌等推向咽部排除。纤毛摆动受表面黏液的黏度、温度、湿度、酸碱度及呼吸频率等影响。现研究显示，纤毛传输的效率摆动频率呈线性依赖，传输效率的增加依赖于纤毛摆动频率的增加。纤毛活动受一个复杂的信号网络系统控制，后者依赖Ca2+和环核苷酸通道的相互作用。现认为，Ca2+是一种重要的纤毛摆动调节剂，Ca2+的提高是触发纤毛摆动频率增强的重要触发剂之一。钙内流调节纤毛活动通过持续增加局部ca2，部位在接近质膜处，该处细胞溶质保持着低水平的Ca2。这种排列允许纤毛摆动保持长时间的活力而没有被高浓度的Ca2+损伤。
    钙不能单独调节纤毛摆动频率，而是作为一种复杂的网络信号。虽然起初认为Ca2，cAMP和cGMP是各自***的纤毛调节通道，但目前的证据表明，所有这3种通道都是密切互联的。在Ca2+和纤毛摆动频率增强之间的解偶联可通过抑制性钙调蛋白或通过抑制环核苷酸通道完成。

    3 气道黏液的保护作用
    覆盖于气道上皮的黏液提供一个黏液保护层，通过产生半渗透屏障能使营养、水和气体(绝大多数病原不能通透)进行交换。接近90％的吸入颗粒，包括呼吸病毒靠黏液液一纤毛系统从细支气管传输到气管。气道黏液成分复杂，已鉴定出约200种不同的蛋白，如抗微生物物质(溶菌酶和防御素)、细胞因子和抗氧化蛋白。黏液不断地由上皮内杯状细胞和黏膜下腺的黏液细胞产生。呼吸道黏液的主要成分是黏蛋白类，具有抗病毒和抗炎成分并能与其它黏液成分相互作用，如IgA、胶原凝素和防御素类。迄今为止，至少11种黏蛋白类(MUCl，-2，-3，-4，-5AC，-5B，-6．-7．-8，-13，and-19)已经在人类气道中被检测到，MUC5AC和MUC5B是痰液中的主要黏蛋白。气道黏蛋白的产生可被许多呼吸道病毒所诱导，包括鼻病毒和流感病毒。黏液增加的产生对病毒的清除非常有利。不过，黏蛋白过度产生能导致气道阻塞和原有气道疾病的恶化，使体内固有的免疫清除系统转变为损伤性机制。

    4 原发性及继发性纤毛运动障碍
    4．1 原发性纤毛缺陷病原发性纤毛运动障碍(PPCD)又称纤毛不动综合征(ICS)，是一种常染色体隐性遗传性疾病。
PCD可由多种不同的纤毛缺陷引起，纤毛运动障碍的原因是周围微管的动力臂缺失。纤毛运动障碍可导致黏液纤毛的清除功能失效，进而导致上下呼吸道感染的反复发生。PCD中50％的病例合并内脏转位，形成Kartagener综合征。PCD患者可出现复发性中耳炎、慢性鼻窦炎、支气管炎、肺炎、支气管扩张等症状，严重时可出现咯血、呼吸困难及喘憋。发病年龄可自婴幼儿至成年，但以学龄儿童及青年为多。本病易误诊，许多患者症状长期存在数年后才得以正确诊断。早期诊断非常重要，恰当的治疗能预防疾病的进展和永久性肺部损害。男性PCD患者由于spermtails超微结构缺陷可导致不育；女性PCD患者可导致异位妊娠的风险增加。PCD的诊断涉及纤毛摆动频率及摆动方式的鉴定、纤毛超微结构和定向性的分析等。
    4．2 继发性纤毛功能障碍继发性纤毛缺陷和功能障碍可以由多种因素引起，包括病原微生物、毒素、有害气体、吸烟、外伤等。其中呼吸道感染是儿童最常见的原因，主要见于病毒及细菌感染。
    呼吸道感染可影响黏液纤毛清除。有体外研究显示，黏液转移速度在急性支气管炎大鼠较正常对照组显著减慢。也有研究认为呼吸道感染可通过两个重要机制破坏黏液纤毛的清除功能，即对气道上皮的细胞毒性效应(如病毒)或通过微生物产生的毒素(如绿脓菌素)破坏黏液纤毛清除。
    4．2．1 病毒感染对呼吸道黏液纤毛的影响病毒是引发呼吸道感染性疾病的最常见病原，病毒能干扰和破坏纤毛柱状细胞的微管功能，以及使病变周围黏液的黏滞度发生变化。病毒感染能破坏局部防御系统，促使感染性病原微生物在上气道定植。急性病毒感染可引起气道上皮细胞损伤并伴有纤毛损失，使黏液纤毛的防御功能受损，影响黏液纤毛的清除效率；呼吸道上皮恢复到正常需要几周的时间。也有研究显示，在急性病毒感染期间，黏液纤毛清除虽有破坏，但对纤毛摆动频率没有明显的影响。最近研究显示，冠状病毒能引起纤毛运动的显著异常和鼻部纤毛上皮的破坏；但没有引起纤毛摆动频率的显著减少。病毒感染可增加黏液产生并改变黏液的流变性。
    4．2．2 病毒感染后的气道黏液纤毛清除异常对细菌感染的影响最近研究显示，流感病毒感染可增加继发肺炎链球菌感染的易感性。其假说之一，流感病毒诱导的吞噬功能缺乏(比如，破坏中性粒细胞的趋化性和杀菌活性)，增加对肺炎链球菌的易感性。假说**，流感病毒诱导的呼吸道上皮损伤改变了上皮细胞的特性，通过暴露表面分子和细胞受体使肺炎球菌更易黏附。不过，另外一个可能性是上皮细胞损伤也能导致黏液纤毛清除机制的损坏，导致细菌停留于呼吸道的数量增加。有学者研究显示，流感病毒感染的小鼠从气管中清除金黄色葡萄球菌的能力较对照组明显减低。
    为确定流感病毒感染是否能抑制黏液纤毛对肺炎球菌的清除，Pittet等测定了气管的黏液纤毛速率；结果发现，先期流感病毒感染能减低黏液纤毛的速率，它是导致细菌清除减低的机制之一。黏液纤毛的清除速率减低可导致气管腔内肺炎球菌数量的增加并且随之引起细菌对气管上皮黏附的增加。本研究显示，流感病毒感染后，气管内肺炎链球菌的负荷增加，极有可能是由于流感病毒诱导的黏液纤毛对肺炎链球菌的清除障碍所致。减少肺炎球菌的清除可增加肺炎球菌存留于气管内(可能黏附到黏膜)的可能性，最终侵入肺内引起肺炎。
    4．2．3 细菌及其毒素对呼吸道黏液纤毛的影响 流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，可产生特殊的毒素来破坏纤毛运动和协调性。细菌和细菌毒素也能破坏人呼吸道上皮。体外研究显示，未分型的流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎链球菌能减低纤毛摆动频率和损伤呼吸道上皮；绿脓菌素和1-羟吩嗪、铜绿假单胞菌的吩嗪色素类可破坏正常的纤毛运动；可破坏气管支气管和鼻部黏液纤毛清除效应(支气管扩张患者而不是PCD患者)。但也有报道支气管扩张患者的纤毛摆动频率正常。
    细菌对黏液层有很高的亲和性，可增加黏液产生。由此提示，增厚黏液层的产生，可引起该区域纤毛清除功能失效。由细菌产生的毒素可减慢纤毛摆动频率并引起纤毛运动异常。例如，铜绿假单胞菌可产生绿脓菌素(Pvocv．anin)，后者能通过cAMP-介导机制抑制纤毛摆动频率。
    现研究显示，绿脓菌素在摆动频率方面的作用可通过使用长效p2激动剂逆转，后者增加细胞内cAMP。肺炎球菌可释放肺炎球菌溶血素(pneumolysin)，一种可溶血的毒素，能显著干扰纤毛运动并引起上皮细胞损害。在健康细胞内，纤毛朝着同一方向协调摆动；但在细菌感染期间，纤毛可以在细胞内改变其朝向并向不同方向摆动，从而降低了黏液的清除。应用抗生素和局部用激素治疗后，纤毛方向紊乱的程度减轻从而使黏液的清除功能改善。绿脓杆菌是一种常见的呼吸道病原，可引起黏液纤毛功能障碍患者的严重感染，如囊性纤维化患者。由于异常稠厚的黏液存在，该类患者更易于产生纤毛功能障碍的后果。此外，肺炎支原体分泌的过氧化氢也可抑制纤毛运动。
    4．2．4 污染物对气道黏液纤毛的影响公共环境污染物，如二氧化硫(NO2)、硫酸、二氧化氮(SO2)是已知的能影响气道黏液纤毛系统功能的有害物质。其他如喷发剂、吸烟、烟雾暴露等也可在一定条件下影响气道黏液纤毛系统功能。
    长期暴露于污染物如NO2和S02，可引起黏液纤毛清除的逐渐减少，增加了呼吸道上皮细胞对吸人病原的暴露时间，虽然上述观点还存有争议。有报道，健康志愿者暴露于含NO2浓聚物的工作环境中45min，可引起纤毛摆动频率的明显减少。动物暴露于远远高于环境水平的s02，可导致纤毛摆动频率的剂量依赖性减低、上皮完整性损伤和黏液产生增加。臭氧(O3)没有显示出对黏液纤毛清除作用的影响。许多研究显示，长期暴露于香烟烟雾中能减慢对黏液及放射性气溶胶的清除率。
    4．2．5 创伤对气道黏液纤毛的影响H1创伤可由多种因素引起，包括气管内插管、吸引管**及肺部手术后等，可
影响黏液纤毛的运输。在动物模型上将气管横向切断，随后吻合，可导致黏液运输的明显减少，需要3～4周才能恢复。在肺移植后，支气管清除率减低。

    5 纤毛运动障碍相关的呼吸系统疾病
    除上文所提及的原发性纤毛运动障碍(纤毛不动综合症)及呼吸道感染(病毒性及细菌性等)外，下列疾病亦能伴有纤毛运动方面障碍。

    5．1囊性纤维化(CF)
    CF多见于白种人，为常染色体隐性遗传，可引起鼻窦、肺部疾病及男性不育症。表现为钠离子内流增多，使呼吸道上皮细胞处于脱水状态，外分泌腺的分泌液黏稠，分泌物中酸性蛋白增加，改变了黏液正常的流变学特征，引起呼吸道黏膜纤毛清除功能受损。此病发病机制为黏液成分异常，因稠厚而很难被纤毛清除；尚有胰腺功能不全及汗液试验阳性(汗氯升高)。

    5．2支气管哮喘
    黏液纤毛功能障碍是哮喘的特征之一。纤毛功能异常、上皮细胞的完整性及黏液量异常、黏液性质和粘滞性的异常都在哮喘时被发现。甚至在哮喘的缓解期，气管支气管的黏液纤毛清除也较健康人减慢。在哮喘初期，至少黏液纤毛运输是增加的；长期黏液纤毛运输的超强**，或者与哮喘相关的其它因素(如，上皮损伤和气道高分泌)可以导致黏液纤毛的运输功能损害。哮喘时黏液纤毛功能障碍与气道炎症密切相关．多种炎症介质对纤毛摆动频率有抑制效应且被认为能破坏黏液纤毛的清除功能；如血小板活化因子、内皮素-1、主要碱性蛋白、过敏反应的慢反应物质(白三烯)、缓激肽、前列腺素E2和F2a等。此外，炎性细胞的产物、神经肽(P物质)也参与了黏液纤毛功能障碍的形成。黏液清除的减少与疾病的严重性是相关的；在哮喘恶化时，气道黏液清除功能受损而在哮喘缓解时显著改善。轻度哮喘时，纤毛清除功能在中央气道减少但在周围气道则增加。

    5．3 支气管扩张
    支气管扩张的发病机制主要是支气管反复感染和阻塞，婴幼儿时期的严重感染会造成支气管管壁的破坏，从而导致纤毛结构的破坏及周围黏液环境的改变，影响气道内黏液的清除。现研究表明，支气管扩张患者的黏液清除较正常人显著减慢。清除功能破坏越严重，则气道症状越广泛。支气管扩张患者的黏液清除障碍通常是范围广泛的，尽管支气管扩张是局部的。有学者研究显示，黏液纤毛传输功能的广泛受损是后期发展为支气管扩张症的重要因素之一。事实上，大多数支气管扩张患者，呼吸道上皮细胞或支气管壁的局部损伤(如由于感染)可能是黏液纤毛传输障碍的原因。可见，支气管扩张患者的黏液潴留不仅是黏液产生增多而且存在痰液传输障碍。

    5．4 慢性支气管炎(CB)
    许多研究认同，黏液纤毛清除功能在普通型cB患者以及阻塞型cB患者都有损害。普通型cB有长期的咳黏液性痰病史但没有主要气道阻塞，而阻塞型cB存在气道阻塞。有学者认为，cB患者的咳嗽可以代偿黏液纤毛清除功能的降低，有利于气管支气管中黏液的清除。
    此外，过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、肺部肿瘤、机械通气等也可引起不同程度、不同类型的纤毛运动功能异常。

    6 治疗策略
    主要是对症治疗，感染时以抗感染为主，雾化吸入祛痰及**引流为辅。支气管扩张患儿如有黄绿色痰多为铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌感染所致，故入院后可经验性选用头孢他啶或亚胺培南抗感染。
    改善纤毛运动的药物包括：
    (1) B受体剂激动剂：增加纤毛摆动频率；
    (2) 茶碱类：具有扩张气道及促进黏液清除双重功效；
    (3) 黏液分泌调节剂：稀化和碱化黏液、增加呼吸道黏液浆液腺分泌及减少黏液腺分泌、增强黏液纤毛运动等；    (4) 甘露醇或高渗剂：可以使气道内黏液水化，改变呼吸道上皮黏液的流变学特性，提高黏液清除率及改善肺功能。
    (5)吸入性糖皮质激素：减少慢性气道炎症所致的黏液高分泌、改善纤毛周围炎症。
    近年来，关于高张盐水及甘露醇吸人疗法的研究报道较多。高渗性媒介能改变黏液的物理性质，使之容易被清除。临床应用放射性气溶胶和伽马照相机成像技术研究显示，高张盐水(HS，3．0％--14．4％)和甘露醇(300～400 mg)能显著增加轻度哮喘、支气管扩张及cF患者的黏液清除。进一步研究显示，其能减低痰液中的黏弹特性质及表面张力，增加黏液的水合作用。吸入甘露醇(400mg)日2次，2周以上，能明显改善支气管扩张患者的生活质量。cF患者吸入7％HS，每日4次，2周以上，能明显改善黏液清除率的基线值及肺功能。此外，cF患者吸人7％，日2次，超过12个月，与短期研究比较显示相似的结果，没有细菌接种量的改变。

   尚云晓 作者单位：中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科，沈阳110004

中国实用儿科杂志2012.4