【惊心动魄】1例晚期结肠癌伴脾亢的个体化处理

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        病例简介
        患者女性，36岁，橡胶厂工人。主诉：右下腹痛伴右髋部痛1月余。
        病史2011年外院查B超示“脾肿大”，血常规示“白细胞、血小板偏低”，骨髓穿刺无明显异常。2013年6月无诱因下出现右下腹痛伴右髋部持续性钝痛，逐渐加重，曾便血2次，无头晕、呕吐、腹泻等不适。我院查血常规示白细胞2.4×109/L，血红蛋白10.6g/dl、血小板34×109/L，肿瘤标志物：CEA5.7ng/ml，CA1991317.1U/ml，CA12598.8U/ml。粪常规示大便红细胞(+)。
        辅助检查2013年7月全腹部增强CT示结肠肝曲恶性肿瘤伴腹腔淋巴结、网膜转移考虑，胸12椎体右侧椎弓根及右侧第12后肋骨质破坏，转移瘤考虑，脾脏明显肿大。患者被诊断为“结肠癌伴腹腔淋巴结、网膜、骨转移，脾亢”收治。
        基线评估右下腹可触及一质中肿块，大小约6cm×8cm，较固定，边界尚清，有中度压痛，无反跳痛，脾脏肋下约5指，肝脏肋下未及，移浊(-)。血常规：白细胞2.4×109/L，血红蛋白10.6g/dl、血小板34×109/L;肝肾功能正常;肿瘤标志物如CEA5.7ng/ml，CA1991317.1U/ml，CA12598.8U/ml;乙肝三项即表面抗原(HBsAg)(+)，e抗体(HBeAb)(+)，核心抗体(HBcAb)(+);乙肝病毒(HBV)拷贝数在正常范围。全腹部增强CT示结肠肝曲恶性肿瘤伴腹腔淋巴结、网膜转移考虑，胸12椎体右侧椎弓根及右侧第12后肋骨质破坏，转移瘤考虑，脾脏明显肿大。发射单光子CT(ECT)骨扫描示右髂骨、右12后肋骨代谢异常增强。结肠镜检查见插镜至回肠末段，肝曲有一隆起凹陷性病变，表面坏死，质脆，触之易出血，占肠腔3/4周，管腔狭窄;活检病理示管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。CT引导下胸12椎体肿块穿刺活检病理：(胸12肿瘤穿刺)示转移性腺癌，结合临床符合结肠癌转移。骨髓穿刺示缺铁和巨核细胞功能欠佳骨髓象。
        诊治经过
        经我院大肠癌多学科协作组(MDT)讨论，考虑患者晚期结肠癌伴腹腔淋巴结、网膜转移、骨转移，合并脾亢致三系减少，慢性乙肝。根据晚期结肠癌治疗原则，原发病灶未出现大出血、穿孔、梗阻等并发症，无需外科干预，应以内科全身化疗±靶向治疗为主;但该患者三系减少，存在全身化疗禁忌证，如仅给予最佳支持治疗生命时间极其有限(约6个月)，如能先行手术切除脾脏，纠正白细胞和血小板，为后续全身化疗/姑息性骨放疗创造条件，患者的总生存(OS)期还能延长(24～30个月)。经过MDT专家反复讨论并与家属多次沟通，于2013年8月21日为患者行剖腹探查术，术中见腹腔内中等量腹水，肝脏表面、大网膜和腹盆腔腹膜上未见明显结节;肠系膜根部和腹膜后见多枚肿大淋巴结;脾脏肿大，20.0cm×10.0cm×5.0cm，食道下段胃底周围胃大小弯处及肠系膜静脉未见明显曲张;升结肠见7.0cm×6.0cm大小肿块，与肠系膜根部粘连，侵犯胰腺、十二指肠二三段交界处和结肠系膜。遂行“脾切除术+右半结肠癌姑息性切除”。术后病理提示：(右半结肠)中分化腺癌，部分呈黏液腺癌，4.3cm×2.5cm，浸润至浆膜层;上、下切缘阴性;肠周淋巴结2/19枚阳性;大网膜组织充血，未见癌累及;(脾)淤血性脾肿大，未见肿瘤转移;KRAS基因12、13密码子野生型。免疫组化：MLH1(+)，MSH2(+)，PMS2(+)，MSH6(-)。术后24小时患者血小板即恢复至正常范围，术后恢复好。9月13日起开始XELOX方案(奥沙利铂130mg/(m2.d1)+卡培他滨1000mg/[m2(d1-14)]，q3w化疗6个疗程，同时配合唑来膦酸盐(4mg/3～4周)治疗及止痛治疗。2个疗程后右髋部痛明显好转，停用止痛药物，复查全腹部CT提示结肠癌术后表现，脾脏缺失，腹膜后及肠系膜淋巴结较前明显缩小，部分消失;胸12椎体右侧椎弓根及右侧第12后肋骨质破坏，较前片软组织影明显缩小;盆腔积液，较前片减少;疗效评估为部分缓解(PR)。4个疗程和6个疗程后评估为持续PR。
        1、患者结肠癌诊断是否成立?是否还需要其他辅助检查?
        陈功教授：结肠癌的临床诊断可成立，但需要再斟酌的是病理。低级别上皮内瘤变类似于旧的轻至中度不典型增生，因活检部位及取材的问题肿瘤可以是癌合并部分腺瘤。若患者有手术适应证，一般不再重复肠镜检查和活检，但要作化疗或放疗，那就得具体分析，最好能再次活检明确。
        刘巍教授：因结肠镜病理未找到癌细胞，若情况允许可再行结肠镜检查行免疫组化分型进一步明确是否为肠道来源肿瘤。
        刘天舒教授：该患者虽然肠镜病理为低级别上皮内瘤变，但是胸椎活检病理明确为“转移性腺癌，结合临床可符合结肠癌转移”，结合患者肿瘤标志物情况及影像学表现，目前结肠癌病理诊断可基本明确。
        病理诊断?
        点评患者的肠镜病理低级别上皮瘤变，可能是因为患者血小板低，内镜医生不敢较深取样的缘故。也可能是因为患者血小板低下，内镜医生不太愿意再次行肠镜，所以我们选择了骨转移病灶来取病理，获得间接支持。
        2、脾亢的原因?对治疗的影响?
        刘天舒教授：患者有乙肝小三阳病史，但实验室及影像学检查并未提示存在肝硬化，单纯以乙肝来解释“脾肿大”无疑不够。患者脾切除术后病理为“淤血性脾肿大”，考虑仍为机械性回流受阻所致，如除外肝脏原因，门脉系统血管原因可能性大，如门静脉、脾静脉血管栓塞等。结合患者为青年女性，是否存在先天血管畸形可能?这需要提供更多的脾切除术手术及病理情况。
        陈功教授：CT示脾脏明显增大，血常规示外周血三系均减少，尤其是白细胞和血小板，因此脾亢诊断可成立，但唯一不支持的是骨髓象，一般脾亢应为增生象，患者反而表现为巨核细胞功能欠佳。脾亢原因：考虑肝硬化门脉高压所致可能(HBsAg阳性病史)，但CT未提供是否有肝脏的相关影像学改变;患者为橡胶厂工人，要考虑职业病所致骨髓穿刺示功能障碍。
        刘巍教授：引起脾大原因主要有几大类：①感染性疾病;②免疫性疾病;③淤血性疾病;④血液系统疾病;⑤脾脏疾病;⑥原发性脾大。该患者为橡胶厂工人，具有毒物、粉尘等接触史。且根据此患者的血液学检查，提示存在慢性乙型肝炎，可能导致脾亢，病因属于淤血性疾病中肝硬化所致的脾亢。脾亢的临床表现为脾大，血细胞减少可出现贫血，感染和出血倾向。
        李明教授：脾亢的原因以肝炎来解释并不够，要注意患者的工作。
        李健教授：因为从CT影像上未见明确肝硬化，脾亢原因不是很清楚。但无论如何脾亢肯定影响整个治疗策略，影响了三系下降，尤其是血小板。因此，应先纠正脾亢再来决定后续治疗。
        脾亢骨髓象?
        点评临床情况千变万变，各项诊断都能一致固然很好，但有不一致之处也应可以接受。脾亢诊断主要是指血细胞在脾脏过度破坏造成的血象三系减少，常有脾脏增大。但脾脏不增大或仅轻度增大脾亢也偶可遇见。对同时有脾脏明显增大和三系减少者，脾亢诊断可成立。脾亢时骨髓象反映了脾亢时骨髓代偿增生能力。骨髓代偿能力好者可出现典型脾亢增生骨髓象。而骨髓代偿能力受损者脾亢骨髓象可以不典型。医生需要慎重判断该类患者血象受损的主要原因是破坏太多还是增生不足。对于脾脏明显增大者，必定存在太多的血细胞破坏。切除巨大脾脏至少可控制血象受损的大部分原因。本患者骨髓增生受损原因可能是职业接触，也可能是病毒感染。也需要考虑单次骨穿是否能完全反应骨髓增生的能力。本患者切除脾脏后及后来化疗过程中的血象反应提示患者初期血象受损的主要原因是脾亢。
        3、患者有明显白细胞和血小板下降，如何制定后续整体治疗计划?
        刘天舒、刘巍教授：患者目前诊断为结肠癌伴多处转移，首选姑息一线化疗。但患者有脾亢导致的三系减少，导致化疗禁忌。在进一步治疗受阻的情况下，首先需要解决脾亢的问题。除外脾切除术外，脾动脉栓塞作为微创的介入手术，是否也可作为治疗脾亢的备选方案需要进一步探讨。
        陈功教授：脾亢治疗首先应评估手术干预的可能及风险，如不可行，请介入科会诊脾脏栓塞的可能性、疗效和风险。如果解决了脾亢后骨髓情况还没缓解，那要考虑职业病导致的骨髓障碍，此时仅能行姑息支持治疗。
        李明教授：手术的很大目的是为了解决脾亢，介入栓塞能起到相同作用，栓塞后先行化疗，再考虑手术可能也是一种选择。
        李健教授：患者肠镜有肠腔狭窄，尽管当时没有肠梗阻症状出现。当时手术采取了开腹手术切除原发灶并切除脾脏是合适也是合理的。但是，假如患者没有出现肠腔狭窄或其他手术可能适应证表现的话，一般
        也可以建议行脾动脉栓塞来解除脾亢，这样创伤更小一些。
        脾动脉栓塞?
        点评本患者在肠癌诊断明确、拟接受强烈联合化疗后，脾亢引起的血象问题成为治疗的主要矛盾。脾动脉栓塞可成为脾切除的替代来治疗脾亢。二者相比脾切除的疗效更快速、更肯定。脾动脉栓塞有时需分次进行，起效较慢。本例患者年龄较小，癌症进展较快，已引起严重症状，急需强烈化疗，所以选择脾切除来治疗脾亢完全合理。选用脾切除另一优点是可以同时处理腹腔其他外科问题，如本病例就合并了原发病灶切除。当然在某些特定的脾亢患者中，脾动脉栓塞也是可选用的技术。
        4、达PR后该停药、“打打停停”还是维持治疗?若选择卡培他滨维持，常规剂量还是减量?
        刘天舒教授：一线治疗达PR或疾病稳定(SD)者，后续治疗的选择目前并无定论。我中心正好有这样一篇荟萃分析：与继续原方案治疗相比，停药观察、“打打停停”或维持治疗，哪种是最佳方案?结果显示，完全停止化疗可缩短无进展生存(PFS)期，不作为推荐选择;“打打停停”与原方案化疗相比，PFS及总生存(OS)无差别，毒副反应减少，可作为选择策略;在维持治疗中，单药靶向药物维持效能不够，PFS期有缩短，而靶向药物联合5氟尿嘧啶(5-FU)单药维持治疗则有PFS获益，可能是目前更好选择。本病例因患者一线治疗未选择靶向药物，同意目前卡培他滨单药的维持治疗选择。2013年的一项土耳其研究证实贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗较继续原方案化疗可有PFS获益，其中卡培他滨剂量仍是常规剂量，并未调整，因此不建议维持治疗中对卡培他滨行减量。
        刘巍教授：在目前临床实践中，若患者在一线常规化疗4～6个周期后病情稳定或缓解，可采用5-FU单药行维持治疗，OPTIMOX-1、OPTIMOX-2试验为这一观点提供了循证医学数据支持。5-FU或卡培他滨为维持治疗的常用药物，其中卡培他滨常为首选药物。减量后维持治疗的有效性尚未在大规模随机研究中得到证实，考虑该患者较年轻，体力状态评分良好，故卡培他滨可采用常规剂量，无需减量。维持治疗除了化疗药物，靶向药物应用于维持治疗也有一些证据，但目前尚未形成应用靶向治疗进行维持治疗的标准模式。
        靶向治疗?
        点评针对讨论专家提出的靶向治疗药物的问题，解释如下：患者因为经济原因，靶向治疗药物不在其考虑的范畴内，所以在维持时也没考虑。
        5、选择卡培他滨维持后，血清肿瘤标志物水平出现反弹，治疗策略?
        李健教授：原则上说，标志物上升可能提示病情变化甚至疾病进展。但我们一般判断病情是否进展多根据影像学或患者临床症状的改变来决定。单纯肿瘤标志物的升高尽管提示有可能在短时间内肿瘤可能会进展，但单纯标志物的升高还不能作为改变治疗策略的证据。因此，对单纯标志物升高的患者建议继续原来单药卡培他滨维持。结合两点，即单药卡培他滨维持过程中标志物升高，且影像学疾病进展，建议直接换用二线治疗，不再返回以前卡培他滨加奥沙利铂治疗。
        此外，该患者是乙型肝炎患者，但从检查结果看没有出现明确病毒**。一般来说，对于这类患者化疗期间是否有特别需要注意的事项?以前对于这类问题我们也咨询过感染科专家。他们建议，不管患者是否有乙肝病毒感染，只要是乙肝表面抗原阳性者，在化疗期间也应该给予抗病毒治疗，以便预防病毒性肝炎。实际上，在临床中我们也是更多借鉴HBV DNA**的情况来决定是否加用抗病毒治疗。现在对于就这个问题还没有绝对的指征和指南指导。
        刘天舒教授：患者虽然目前出现肿瘤标志物的反弹，但单纯的肿瘤标志物变化并不能作为治疗策略调整的依据，只能根据其变化预估可能出现的结局，指导临床及时完善影像学评估，并根据影像学检查的结果调整用药。此外，基于患者如此年轻即发病，建议进行遗传因素筛查，排除林奇(Lynch)综合征等的可能。
        刘巍教授：在大肠癌中，肿瘤标志物的升高与病情进展的符合率为70%左右，通常对病情的发展有一定的提示作用，但不能作为病情进展的判定标准，最终的疗效评价指标仍然是可靠的影像学检查。此时应当进行全面评估[如结肠镜、胸腹盆腔CT等检查，如必要时可考虑正电子发射体层摄影(PET)-CT]明确有无疾病进展。如影像学检查正常而CEA和CA199仍在升高，应考虑PET-CT并每3个月重复一次CT扫描直到发现肿瘤或CEA和CA199稳定或下降。
        乙肝治疗?
        点评接受强烈化疗者因免疫力下降，可能会导致肝炎病毒活跃而引起肝炎。例如在利用利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤时对有乙肝病毒**的携带者可合用拉米夫定治疗。在结肠癌化疗方面的经验不多。理论上，对有DNA**、携带乙肝病毒的晚期结肠癌患者化疗时可以采用抗病毒治疗。值得注意的是，在日本，在替吉奥的临床试验中发现抗病毒药物索立夫定导致了10余名患者死亡。原因是索立夫定可以抑制双氢嘧啶脱氢酶的活性，导致氟尿嘧啶分解下降而加重毒性。因此在抗病毒、抗肿瘤治疗合并应用时必须严格控制适应证并严密监测毒副作用。作者：病例提供：浙江大学医学院附属第二医院 来源：中国医学***报