妊娠期支气管哮喘患者用药安全性研究进展

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妊娠期支气管哮喘患者用药安全性研究进展

支气管哮喘（哮喘）是常见的呼吸系统慢性疾病，临床表现是以慢性气道炎性反应为基础的气道高反应性，治疗药物分为预防发作、抗炎性反应的控制药物和缓解急性发作症状的缓解药物，治疗重点是预防发作的抗炎性治疗。哮喘在孕妇中较为常见，妊娠合并哮喘患者约占2003年美国孕妇总数的4% ~8%，其中约1/3在妊娠期间有过哮喘急性发作史。

妊娠期哮喘发作危害母婴健康，可能导致孕妇出现难产、**出血、糖尿病、高血压、先兆子痫等，也可能导致新生儿低体重、早产或过期产、生长迟缓、发育不良、先天畸形等。因此，妊娠期哮喘的管理及合理用药非常重要。本文就妊娠期哮喘患者应用药物的安全性进行简要综述，为临床治疗提供帮助。

1 妊娠期用药的安全性分类

根据药物对胎儿的危险性，美国食品和药品管理局( FDA)将妊娠期用药分为A、B、C、D、X5类。A类药物：在设有对照组的研究中未显示在妊娠早期对胎儿有危害作用（也没有在妊娠中晚期有危害性的证据），对胎儿的影响甚微。此类药物安全，但较少，如适量维生素。B类药物：在动物生殖实验中未见对胎儿有危害，但无临床对照试验，或动物生殖实验显示有不良反应，但这些不良反应并未在妊娠前3个月的妇女中得到证实（也没有获得在妊娠中晚期有危害性的证据）。

此类药物为较安全，可以在医师观察下使用。C类药物：动物研究中显示对胎儿有害（致畸或胎儿死亡等），但未在人类研究中证实。此类药物给予孕妇时需权衡利弊，选择性使用。D类药物：对人类胎儿的危害有肯定证据，但对孕妇绝对有益，如挽救孕妇生命或其他安全药物无效时应用。此类药物仅在确有应用指征且患者受益大于可能的风险时在严密观察下慎用。X类药物：各种研究证实会导致胎儿异常。此类药物禁用于妊娠期和将要妊娠的妇女。

2哮喘控制药物

2.1糖皮质激素

2.1.1吸人性糖皮质激素2005年美国哮喘教育和预防项目( National Asthma Education and Preven-tion Program，NAEPP)将吸人性糖皮质激素作为治疗妊娠期哮喘的一线药物。Dombrowski等在2004年进行了大样本随机对照试验，研究根据哮喘症状和治疗方案评估哮喘的严重程度，排除严重哮喘和不稳定哮喘者，选取中度哮喘妊娠患者为试验组，进行了吸人性丙酸倍氯米松的医疗干预，结果表明吸人性糖皮质激素疗效显著，推荐妊娠期中度哮喘患者使用。

上述研究中，妊娠期中度哮喘患者指过去4周中≥8d出现非上呼吸道感染引起的哮喘症状，和／或在使用支气管扩张剂4h后第1秒用力呼气容积(FEV1)预计值在60~80%；此外，需要规律用药（茶碱≥1次/d，溴化异丙托品≥4次／d，吸入性32受体激动剂、色甘酸钠、奈多罗米或吸人性糖皮质激素≥2次/d）至少4周来控制哮喘症状者也被认为是中度哮喘。

一系列研究已证明，妊娠期哮喘患者使用中低剂量（低剂量：丙酸倍氯米松200~ 500 μg/d，布**200 ~ 400 μg/d，氟替卡松100 - 250 μg/d；中剂量：丙酸倍氯米松500～1000 μg/d，布**400 -800 μg/d，氟替卡松250 ~ 500μg/d）吸人性糖皮质激素是安全的，但大剂量（丙酸倍氯米松>1000 μg/d，布**>800μg/d，氟替卡松>500μg/d）应用的安全性仍有待进一步考证。

Blais等进行的含有4561例妊娠期哮喘患者的大型队列研究在排除混杂偏倚因素后得出结论，妊娠前期使用大剂量吸人性糖皮质激素不会引起胎儿畸形。然而，Blais等在其后进行的含有13280例妊娠期哮喘患者的大型队列研究显示，使用大剂量吸人性糖皮质激素引起胎儿畸形的危险性远高于低剂量吸人性糖皮质激素[调整比值比(OR)=1.63，95%置信区间(C/)：1.02 ~2.60]。

Cossett等进行的包含6 199例妊娠期哮喘患者的大型队列研究中，56. 9%的患者在妊娠期间使用吸人性糖皮质激素，应用低剂量吸人性糖皮质激素（氟替卡松<125μg/d）与不良围产期结局（新生儿低体重、早产和小胎龄儿）无关；而当剂量增大到氟替卡松>125μg/d时，上述3种不良围产期结局（新生儿低体重18例、早产18例、小胎龄儿31例）发生率与2008年魁北克省正常孕妇相比升高，差异虽无统计学意义，但仍提示了不良围产期结局风险增加的趋势。

目前，在所有吸入性糖皮质激素中，B类药物仅有布**，该药最为安全且应用普遍，常规治疗量(0.1-0.8mg/d)对胎儿安全；而当吸入剂量达1.4～1.8mg/d时，则可能导致孕妇下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴功能抑制。氟替卡松和丙酸倍氯米松虽然疗效与布**相同，但肝内灭活代谢较布**慢，FDA将之归为C类药品。

一般认为，成人吸人丙酸倍氯米松<1.0mg/d不会抑制下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴，也不会出现全身不良反应；吸入剂量>1.5mg/d时，不足20%的患者会出现丘脑一垂体一肾上腺皮质轴抑制；若吸人剂量>2.0mg/d，几乎所有患者均出现该激素轴的抑制。另外，曲安奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松也均为C类药物。因此，妊娠期哮喘吸人性糖皮质激素类药物首选布**。

2.1.2全身性糖皮质激素

已有研究指出，全身性糖皮质激素对围产期有不良影响，但也应同时考虑严重哮喘发作的不良后果。Schatz等对824例妊娠期哮喘患者和678名健康孕妇进行前瞻性队列研究，结果发现与未使用全身性糖皮质激素的哮喘患者相比，使用全身性糖皮质激素的哮喘患者先兆子痫发生率增加(OR=2.0，95% CI:1.11 -3. 61)。Martel等进行的病例对照研究提示，妊娠期口服糖皮质激素会增高妊娠期高血压及先兆子痫的发生率（OR分别为1.57和1.72，95%CI分别为1.02 -2.41和0.98 -3.02）。

Bracken等的前瞻性队列研究显示，口服糖皮质激素增高早产发生率（OR =3. 37，95% CI:1. 66 -6. 86），胎龄平均减少2.2周。Schatz等的研究发现，妊娠期哮喘患者口服糖皮质激素造成早产发生率增加（OR=1.54，950% CI:1.02~2.33），同时还导致新生儿低体重(<2.5kg)发生率增加（O=1.80，95%CI:1.13～2.88）。Bakhireva等的研究显示使用

全身性糖皮质激素的孕妇其新生儿体重(3373g)低于使用B：受体激动剂孕妇的新生儿(3552g)，

也低于无哮喘孕妇的新生儿(3540g)，差异均有统计学意义（均P <0.05）。Murphy等在2012年进行的随机双盲对照试验也显示产前口服糖皮质激素对胎儿肺发育有影响，会造成早产和低出生体重儿发生率升高，且这两种不良围产期结局与口服糖皮质激素存在明显的剂量一效应关系。此外，2005年NAEPP曾指出，妊娠前3个月口服糖皮质激素会增加胎儿唇裂和腭裂的发生率。文献报道，早期妊娠口服糖皮质激素的孕妇其胎儿畸形发生率为0. 3%，而一般人群胎儿畸形发生率为0.1% 。

在全身性糖皮质激素中，**和**龙为B类药物，甲泼尼龙、**和丙酸倍氯米松为C类药物。**是应用最为普遍的口服糖皮质激素，药物通过胎盘进入胎儿血循环前，87%可经胎盘内的11-脱氢酶作用灭活，对胎儿影响很少。目前认为，服用**≤10mg/d，对孕妇及胎儿的影响均较小。

2.2过敏介质阻释药

色甘酸钠和奈多罗米钠为预防性治疗哮喘发作的过敏介质阻释药。目前，已有研究对妊娠期吸入色甘酸钠对围产期结局的影响进行了评价。Schatz等研究结果显示，妊娠期使用色甘酸钠的妇女所分娩的243例新生儿与一般孕妇新生儿相比，先天畸形发生率增加但差异无统计学意义（6.2%比4.g%，P>0.05）。Bracken等研究发现，孕妇使用色甘酸钠并不增加其早产发生率。

关于孕妇吸入奈多罗米钠的研究尚未见报道，动物实验表明奈多罗米钠对动物无致畸或其他毒性作用。NAEPP指出，色甘酸钠和奈多罗米钠均属B类药物，可在妊娠期安全使用。此类药物与吸人性糖皮质激素相比，疗效有限，对于妊娠期轻度持续哮喘患者可选择使用，但不作为首选药物。

2.3 白三烯受体调节剂

此类药物主要包括白三烯受体拮抗剂（孟鲁斯特、扎鲁斯特）和白三烯合成抑制剂（齐留通）。Bracken等的研究未发现此类药物会增加妊娠期哮喘患者的早产发生率。Bakhireva等就96例使用孟鲁斯特和扎鲁斯特的妊娠期哮喘患者的围产期结局得出结论，白三烯拮抗剂对孕妇及胎儿均无明显不良反应。

有动物实验显示，齐留通可增加胎兔腭裂发生危险。目前，FDA仅通过了白三烯受体调节剂动物实验的研究结果，因此时类药物不作为妊娠期哮喘患者的首选用药，仅推荐用于妊娠前已经应用该类药物治疗且效果显著的患者，或作为吸入性糖皮质激素的替代用药。FDA将孟鲁司特和扎鲁司特归为B类药物，齐留通归为C类药物。

2.4茶碱

茶碱有支气管扩张和抗炎作用，属于C类药物。需要注意的是，其药物治疗浓度与中毒浓度接近。由于孕妇肝脏代谢茶碱能力下降，应用时须频繁监测血或尿中的茶碱浓度，及时调整剂量，以避免严重不良反应。茶碱可通过胎盘屏障，使得母体和脐带血清中的茶碱浓度无显著差异。若孕妇血药浓度>10μg/ml，可出现短期的新生儿呕吐、震颤和心动过速。NAEPP指出，妊娠期应用推荐剂量茶碱（6~10 mg．kg-1．d-1，血药浓度5~12μg/ml）是安全的。

曾有研究比较了57163例妊娠期哮喘患者应用茶碱和吸人性丙酸倍氯米松的疗效和安全性，结果提示，两药控制哮喘的效果无明显差异，但茶碱的不良反应发生率更高且依从性更差。目前，对于妊娠期轻度持续哮喘患者可以选择低剂量茶碱，但治疗期间必须监测血药浓度，并且并不作为首选治疗方案。对于妊娠期中重度哮喘患者，只有当吸入性糖皮质激素不能控制时，才考虑联用长效β2受体激动剂及茶碱进行治疗。

2.5长效β2受体激动剂

长效β2受体激动剂主要包括福莫特罗和沙美特罗，均属C类药物。Eltonsy等的队列研究发现，使用长效β2受体激动剂的孕妇其胎儿的先天畸形和严重先天畸形（指可能危及生命或外观严重缺陷的畸形，或至少有1项需要在出生第1年内住院治疗的畸形）发生率均增加（OR分别为1.37和1. 31，95%CI分别为0.92 -2.17和0.74 -2.31，均P >0.05)；尽管先天畸形发生率与对照组相比差异并无统计学意义，但仍不能排除此类药物会增加先天畸形发生率的可能性。

Cossette等于2013年进行的关于妊娠期哮喘用药对新生儿低体重、早产、小于胎龄儿等不良围产期结局影响的队列研究包含6199例孕妇、7376次妊娠过程，其中8. 8%的孕妇使用了长效β2受体激动剂，结果表明联用长效β2受体激动剂和吸入糖皮质激素不增加不良围产期结局的发生率。尽管已有研究表明，妊娠期哮喘患者单独应用长效β2受体激动剂对胎儿的生长发育无明显影响，但对母体的安全性仍有待于进一步确认。

目前，推荐妊娠期中重度哮喘患者联用长效β2受体激动剂与吸人性糖皮质激素，而不建议长效β2受体激动剂单药治疗。在与糖皮质激素联合的治疗方案中，长效β2受体激动剂比茶碱和白三烯受体调节剂的潜在毒性小，且治疗更加有效。目前，美国妇产科医生协会和美国变态反应、哮喘与免疫学会把长效β2受体激动剂作为吸人性糖皮质激素的首选联合用药，临床常用的联合用药方案包括沙美特罗与氟替卡松联用，以及福莫特罗与布**联用。

3哮喘缓解药物

3.1短效β2受体激动剂

短效β2受体激动剂具有强支气管扩张作用，能迅速解除支气管痉挛，降低呼吸道阻力，减弱气道高反应性，目前多采用定量吸入剂或溶液剂雾化治疗。该类药物包括沙丁胺醇（C类）、左旋沙丁胺醇（C类）、特布他林（B类）、奥西那林（C类）和吡布特罗（C类）。短效β2受体激动剂是治疗支气管哮喘急性发作的一线用药，妊娠期使用相对安全。

Bakhireva等的病例对照研究表明，妊娠期使用吸入性短效β2受体激动剂不会增加新生儿低体重的发生率（OR=0.57，95% CI:0.16 -2.12）。Eltonsy等的队列研究发现，哮喘患者妊娠期前3个月应用短效β2受体激动剂与胎儿畸形无相关性。Schatz等的包含1828名孕妇的多中心网络监测队列研究显示，使用短效β2受体激动剂和不良围产期结局无相关性；有意义的是该研究对孕妇的哮喘严重程度进行了分层，使得结论更具说服力。

然而，也有研究得出相反的结论。Munsie等的病例对照研究结果显示，孕妇使用沙丁胺醇与新生儿唇裂和腭裂均有显著相关性（调整OR分别为1.79和1.65，95% CI分别为1.07 -2.99和1.06 -2.58)。近年来，多项临床研究结果均证明沙丁胺醇安全性较好，美国妇产科学会和NAEPP均推荐其为首选吸人性短效β2受体激动剂。但是，应该药可能诱发心悸、震颤、心律失常和心肌缺血，患有心脏疾病的哮喘患者使用时应慎重；同时，长期大量使用可使机体β受体数量减少或敏感性降低，导致药物耐受，药效降低，因此建议按需短期使用。

3.2抗胆碱能药物

抗胆碱能药物舒张支气管作用较β2受体激动剂弱，起效较慢，但作用时间较长，且长期使用不易产生耐受，心血管系统不良反应较少。对于不能耐受β2受体激动剂的哮喘患者可选用此类药物。抗胆碱能药物主要包括阿托品（C类）和溴化异丙托品（B类）。

其中，吸入性阿托品抑制腺体分泌、导致呼吸道分泌物黏稠且不易咯出，妊娠期危重哮喘患者不宜使用。溴化异丙托品多采用吸入方式给药，主要用于缓解轻中度哮喘急性期症状，尤适用于有心脏疾病的哮喘患者。目前认为，吸人性抗胆碱能药物对妊娠期哮喘患者是安全的。

4结语

吸人性糖皮质激素作为妊娠期哮喘控制的一线药物，使用中低剂量时安全，但大剂量应用的安全性仍有待进一步考证，该类药物首选B类药物布**。妊娠期哮喘缓解的一线药物是短效B：受体激动剂，C类沙丁胺醇为首选药物。此外，需要注意的是，未控制的哮喘可导致孕妇缺氧，对其和胎儿均有很大危害，且风险远高于应用哮喘治疗药物。因此，在治疗妊娠期哮喘时，应首先评估利弊，选择适当药物，确保母婴安全。

文章摘自《药物不良反应杂志》2014年4月第16卷第2期P114-118

文章作者：蒋露晰 陈愉 赵立（110004沈阳，中国医科大学附属盛京医院呼吸科）

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