对感染后闭塞性细支气管炎的若干新认识和治疗建议

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    对感染后闭塞性细支气管炎的若干新认识和治疗建议
    闭塞性细支气管炎(BO)是一种细支气管炎症损伤所致的慢性气流阻塞综合征。下呼吸道感染、心肺移植或骨髓移植、Stevens-Johnson综合征、结缔组织病、吸入或摄入有毒物质、胃食管反流、药物因素等均可导致BO的发生。在儿童最常见的原因是感染，统称为感染后BO(PBO)。大约有1％的急性病毒性细支气管炎可发展成BO。其中腺病毒是主要病原。目前没有世界范围的流行病学资料，PB0的报道主要来自阿根廷、巴西、智利、新西兰、加拿大和南韩，而美国和欧洲只有很少的报道，这种地域区别可能与不同血清型别的腺病毒感染所导致的疾病严重程度不同和不同种族对该病易患性不同有关。
    PBO病理表现为细支气管的部分或完全闭塞，临床表现为重症下呼吸道感染后持续的咳嗽、喘息、呼吸困难。本文
主要阐述近年来PBO的研究进展，并提出相应的治疗建议。
    1 主要病原及发病机制
    1．1 引起PBO的主要病原
    1．1．1腺病毒腺病毒是公认的引起PBO的主要病原。严重腺病毒肺炎病死率高达10％，存活者可能遗留支气管扩张、BO或肺纤维化等后遗症。对45例因腺病毒感染住院的患儿进行长达5年的随访，存活38例，大约一半(47．5％)发展成BO。感染腺病毒的型别(3，7，21血清型)、数量和宿主的体质、免疫反应及环境因素与疾病急性期的严重程度和远期并发症的**紧密。腺病毒及其抗原成分在下气道的持续存在可能造成气道持续的损伤，使临床症状持续，导致PBO的发生。
    1．1．2 麻疹 病毒麻疹病毒是仅次于腺病毒的引起PBO的主要病原。有研究称麻疹病毒感染可发展成包括BO在内的慢性阻塞性肺疾病，麻疹病毒感染后BO患儿肺泡灌洗液中中性粒细胞、白介素-8(IL-8)和CD8+T细胞较对照组明显升高，提示中性粒细胞、IL-8和CD8+T细胞在麻疹病毒感染后患儿发展成BO的过程中发挥了重要作用。
    1．1．3 其他病原如肺炎支原体、呼吸道合胞病毒、单疱病毒、流感病毒、副流感病毒3型、人类免疫缺陷病毒1型、衣原体、百日咳杆菌等均有报道与BO发生相关。
    1．2 可能的发病机制PB0的发病机制还不完全清楚，目前认为病原感染所致细支气管上皮细胞和上皮下结构的损伤和炎症，及机体的不正当修复是主要原因。各种病原体感染时，呼吸道黏膜上皮细胞和血管内皮细胞人类白细胞抗原表达增加，造成炎症细胞和细胞因子对黏膜上皮细胞的非特异性损害，纤毛脱落，在免疫反应介导下，单核细胞、淋巴细胞浸润释放大量的细胞因子，**平滑肌细胞、纤维细胞增生，形成管腔的阻塞。有资料表明，严重腺病毒肺炎患儿显示免疫紊乱，血清IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)浓度升高，而T细胞、自然杀伤(NK)细胞、CD4+T细胞和BIB细胞数量减少。虽然资料有限，但仍提示异常或过度的宿主自身免疫反应和炎症反应在重症腺病毒肺炎患儿发展成BO的过程中发挥重要作用。
    2 病理改变
    BO是一个病理学概念，病变呈斑片样分布，包括支气管扩张，小气道炎性细胞、肉芽组织和(或)纤维组织阻塞和闭塞，细支气管周围的炎症和(或)纤维化，肺不张，血管容积和(或)数量的减少。具体表现为两种类型的细支气管病变：狭窄性细支气管炎和增殖性细支气管炎。
    PBO的病理改变以狭窄性细支气管炎为主，轻者仅表现为细支气管黏膜下或管壁周围炎性细胞浸润，随病变进展，逐渐出现管壁周围纤维化和瘢痕收缩，引起细支气管腔扭曲和缩窄，严重者管腔完全闭塞，这种损伤是不可逆的，是B0的特征性改变。增殖性细支气管炎则是以管腔内肉芽组织增生为特征，尤其累及呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡，具有潜在可逆性。
    3 临床表现
    PBO起病多为急性或亚急性，往往表现为既往健康的儿童在急性重症呼吸道感染后，特别是重症腺病毒感染后出现持续的咳嗽、喘息、呼吸困难，症状持续达数月或数年。患儿运动耐受性差，易患呼吸道感染，并可因此使咳喘症状加重。病程进展较缓，临床症状轻重不一，有的症状轻微，或呈哮喘样发作，严重者不能离氧或需呼吸支持。喘鸣音和爆裂音是最常见的体征，有呼吸增快，重者可有鼻扇和三凹征，杵状指(趾)不多见。抗感染治疗不能缓解症状，对支气管扩张剂无反应。
    4 辅助检查
    4．1肺功能和动脉血气分析PBO患儿的肺功能特异性地表现为阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性。动脉血气分析显示低氧血症和血氧饱和度的降低。可用于病情严重程度的评估和病情变化的监测。
    4．2 影像学改变
    4．2．1 胸部x线检查主要表现为两肺过度充气，合并感染时可出现斑片状阴影。部分合并单侧透明肺，显示为单
侧肺部分或全部透光增强、纹理稀少、体积减小。
    4．2．2 胸部高分辨CT(HRCT)HRCT能更清楚地显示小气道病变。马赛克灌注征、支气管扩张、支气管壁增厚是B0的主要征象。其中马赛克灌注征是指肺野内呈斑片样分布的含气不均匀征象，其形成的原因是由于B0呈斑片样分布的狭窄性细支气管炎和增殖性细支气管炎的病理改变，造成局部缺氧，同时血管痉挛造成局部血流灌注减少，二者共同形成气体滞留、含气不均的表现。应该明确的是：从HRCTA二看，B0的病变区域是气体滞留的区域，即透亮度增高的区域，其内血管纹理减少；周围透亮度减低的区域是相对正常的区域，是对病变区域的代偿。有研究显示呼气相cT较吸气相cT对诊断小气道阻塞更加敏感，马赛克灌注出现率更高。建议5岁以上能配合的患儿尽量行呼气相CT以助B0诊断。
    5 诊断及鉴别诊断
    5．1 诊断标准
    5．1．1 临床诊断标准由于PBO病变呈斑片样分布，肺活检不一定取到病变部位，临床应用受到限制。故目前主要采用临床诊断方法，标准如下：
   (1) 典型病史：病初往往有重症下呼吸道感染病史，如证实为腺病毒感染更具诊断意义；
   (2) 临床表现：持续或反复喘息或咳嗽、呼吸急促、呼吸困难，运动不耐受。双肺可闻及广泛喘鸣音、湿哕音，并持续存在，达6周以上，对支气管扩张剂无反应；(3)辅助检查：胸部HRcT显示马赛克灌注征、支气管扩张、支气管壁增厚；肺功能显示小气道阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性；(4)排除其他引起咳喘的疾病，如呼吸道感染、支气管哮喘、各种先天支气管肺发育畸形、肺结核、弥漫性泛细支气管炎、间质性肺炎等。
5．1．2确诊标准B0确诊需病理证实。符合B0的临床
诊断标准，又有BO典型的病理改变者可确诊。
5．2鉴别诊断
5．2．1  迁延反复的呼吸道感染PBO多有急性下呼吸道
感染的前驱病史，之后出现持续的咳喘，需与肺炎迁延不
愈，特别是各种免疫缺陷病所致反复呼吸道感染相鉴别。
典型的病史及影像学改变有助于诊断，对有BO倾向的患
儿要行HRCT，监测病情和影像学的变化协助诊断。
5．2．2支气管哮喘严重哮喘可出现马赛克灌注征，肺
功能同样表现阻塞性通气功能障碍，需与BO鉴别。但哮
喘喘息呈发作性，气道阻塞呈可逆性，马赛克灌注随病情
控制消失，多有过敏史及哮喘家族史。
5．2．3先天性气管、支气管、肺以及心血管发育畸形对
持续咳喘的小婴幼儿需考虑鉴别，行心脏彩超、肺增强cT
加气管、血管重建及支气管镜检查可除外本类疾病。
5．2．4肺结核特别是支气管淋巴结结核、支气管结核
可出现持续咳喘，需与B0鉴别。结核接触史、结核中毒症
状、影像学见典型结核病灶、PPD试验阳性，结核菌涂片培
养、支气管镜检等有助于鉴别。
5．2．5弥漫性泛细支气管炎以慢性咳嗽、咯痰、呼吸困
难为主要表现，多有鼻窦炎，胸部HRCT,显示双肺弥漫分布
小叶中心结节和支气管扩张。小剂量红霉素治疗有效。
5．2．6间质性肺炎小儿少见，主要病变为弥漫性肺泡
炎，最终导致肺纤维化。临床主要表现为进行性呼吸困
难、干咳，肺内可闻连续、高调的爆裂音，常有杵状指(趾)，
胸部X线示双肺弥漫的网点状阴影，肺功能为限制性通气
功能障碍，可与BO鉴别。
6治疗建议
    早期诊断、早期治疗可能能够阻断B0进程，不可逆的
气道阻塞一旦形成，则无有效治疗。依据临床经验，建议
对临床症状轻微或仅有影像学改变的患儿随访观察，每
3～6个月进行一次病情评估，择期复查肺HRCT、肺功能。
对症状较重者试用以下方法。
6．1抗炎治疗
6．1．1糖皮质激素抑制炎症反应和纤维化形成，并能
减少继发于病毒感染和过敏的气道高反应性和支气管狭
窄，文献指出对支气管扩张剂有反应可作为长期应用激
素的指征。具体疗程及给药方式需依据病情变化、定期
评估而定．
    6．1．1．1  吸入治疗临床症状轻微、病情平稳的可直接
    吸入糖皮质激素，或作为全身应用激素的维持治疗。
    6．1．1．2全身应用病情较重者或在病程早期应用。治
    疗无反应或出现明显副作用时，需及时停用。口服或静点
    甲基强的松龙1--2mg／(kg·d)，足量不超过1个月逐渐减
    量，总疗程不超过3个月。
    6．1．2大环内酯类抗生素阿奇霉素、红霉素有抗炎特
    性，作用机制不完全清楚，比较公认的机制为抑制中性粒
    细胞的活性及减少细胞因子(IL-6、IL-8、TNF等)的分泌，
    对小气道病变有益。
    推荐剂量来自成人：阿奇霉素250 mg／d，每周连服3d
    或隔日口服。建议儿童口服阿奇霉素5mg／(kg·d)，每周连
    服3d；或红霉素3～5 mg／(kg·d)，每日口服。需定期监测肝
    肾功能。
    6．1．3孟鲁司特  白三烯受体拮抗剂，有抑制气道炎症
    的作用。可按常规剂量使用。
    6．2对症治疗因看不到明显疗效，越来越多的学者认
    为对症治疗是BO的主要治疗方法。
    6．2．1  氧疗及呼吸支持对持续存在低氧血症的患儿应
    提供氧疗，吸氧浓度要使血氧饱和度达到0．94以上。家庭
    可通过氧泵提供氧疗。病情危重者可予NCPAP呼吸支持
    或使用呼吸机。
    6．2．2肺部理疗肺部理疗可有效改善呼吸道分泌物潴
    留，使痰量减少，痰性质好转及辅助肺复张、帮助呼吸肌康
    复等。
    6．2．3支气管扩张剂  短效B2。肾上腺素能受体激动剂可
    部分改善喘息症状，喘息明显或加重时可短期吸入。长效
    B2肾上腺素能受体激动剂不单独使用，与吸入或全身激素
    联合使用可减少激素用量。
    6．2．4抗生素BO患儿易反复呼吸道感染，当患儿有感
    染征象如出现发热、喘息症状加重、痰量增多时建议使用
    抗生素。抗生素应针对呼吸道常见病原，也可根据痰培养
    结果选用适当的抗生素治疗。一般疗程2～3周。
    6．2．5  支气管镜灌洗文献报道灌洗对BO治疗无益，
    但早期灌洗理论上可减少气道炎性因子、炎性细胞及清除
    脱落坏死的细胞。
    6．2．6营养支持BO患儿的能量消耗增加，需要接受足
    够热量和能量支持，力求保证机体正常的生长发育及免疫
    功能，减少反复感染。
    7预后
    PBO预后相对好于其他原因所致的BO，多数患儿急性
    期后病情不再进展，绝大部分可存活。而病程中出现的临
    床好转应归功于儿童不断的生长发育，并不是细支气管病
变消退的表现。建议对PBO患儿进行严密随诊观察，
监测临床症状、体征、肺影像学改变及肺功能、动脉血氧饱
和度，并接受认真的肺部护理以改善预后。

王维
作者单位：首都医科大学北京儿童医院，北京  100045
电子信箱：pency．wang@gmail．con
中国实用儿科杂志2012.4