异基因造血干细胞移植治疗慢性髓性白血病

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近十年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已取代异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）成为慢性髓性白血病（CML）患者的一线治疗，但allo-HSCT作为挽救性治疗手段仍具有不可替代的重要作用，主要用于治疗TKI不耐受、治疗失败、耐药或进展期CML患者，allo-HSCT为这部分患者提供了治愈和长期生存的唯一机会。
allo-HSCT治疗CML患者的疗效不断改善，其主要原因除移植技术改进使移植更加安全，还由于围移植期应用了TKI。本文主要论述TKI在allo-HSCT治疗CML患者中的作用。
一、既往应用TKI对移植效果的影响
1. CML慢性期患者既往应用TKI 对移植无负面影响：
对接受移植的患者进行分析发现，移植前使用伊马替尼（IM）是安全的。Khoury 等对国际骨髓移植研究中心（CIBMTR）449 例患者资料进行分析，以移植时疾病状态将患者分为加速期、急变期和第二次慢性期三组，患者移植前使用IM 与否，移植后的总体生存（OS）、无进展生存（PFS）、移植后复发率差异均无统计学意义，移植物抗宿主病（GVHD）也不受移植前是否使用IM影响。
Oehler 等对移植前使用IM≥3 个月的145 例患者与231 例未使用者进行对比，移植前使用IM不增加早期血液学不良反应，也不导致植入延迟，OS、PFS、复发及非复发死亡率（TRM）差异均无统计学意义。在CML慢性期患者移植前未使用IM组（183 例）和使用IM组（73 例）OS率分别为74%和78%，差异无统计学意义。
也有研究者认为移植前应用TKI能改善患者预后。Lee等以838 例第一次慢性期患者为研究对象，移植前使用IM者181 例，未使用者657 例，两组患者死亡风险比例为0. 63∶1；将患者按照年龄和移植年限配对，服用IM组比未服用IM组OS率高。
Oehler 报道的多中心资料显示，对移植前采用IM 治疗达完全细胞遗传学缓解（CCyR）或主要细胞遗传学缓解（MCyR）的慢性期患者与其他（微小细胞遗传学缓解、无缓解或失去缓解）患者相比，前者移植后OS率明显提高。
尽管IM疗效满意的患者移植后存活概率也高，但对这部分患者目前并不主张移植，因此IM治疗失败仍在慢性期的患者与早慢性期移植的患者疗效比较更受关注。
Saussele等的研究显示，IM 治疗失败的第一次慢性期患者与早慢性期患者移植后完全分子学缓解（CMR）率分别为89%和81%，3 年OS 率分别为94.1%和88.2%，表明IM 治疗失败的慢性期患者移植疗效并不差于早慢性期患者，而IM治疗失败的患者一旦进入进展期，移植后的存活率只有59%。
由此可见，没有因为TKI治疗失败而降低移植效果的前提条件是患者移植时仍在第一次慢性期，服药后需密切评估疗效。
2. CML 进展期患者应用TKI 可能为移植创造更好时机：
对于加速期患者，移植前是否应用TKI，预后差异不大。Oehler 等随访加速期患者至移植后3 年，未服用IM 组（38例）和服用IM 组（60 例，移植前应用IM≥3 个月）OS 率分别为54%和48%，差异无统计学意义；一旦达到第二次慢性期，移植后患者的疗效虽然得到一定改善，但因长时间推迟移植有进入急变期的风险，应注意权衡。
对于急变期患者，移植前使用TKI或结合化疗使疾病达到完全缓解或第二次慢性期，可以改善移植预后。Oehler 等随访急变期患者至移植后3 年，未服用IM 组（12 例）和服用IM 组（10 例，移植前应用IM≥3 个月）OS 率分别为40%和20%，差异有统计学意义。
二、移植后应用TKI防止白血病复发
根据患者疾病状态可以将移植后TKI 应用分为预防性使用、抢先干预和复发后治疗。移植后应用TKI的疗效与应用TKI 的时机有关，细胞遗传学复发之前最好，细胞遗传学复发时次之，血液学复发阶段最差；血液学复发进入慢性期患者的疗效又好于直接进入进展期者。
1. 预防性使用TKI：
2013 年美国**综合癌症网络（NCCN）最新指南指出，对于进展期移植的患者，建议移植后TKI 预防性应用1 年。移植后预防性应用TKI 在Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中降低了移植后复发率，但对于CML患者是否有效尚无设计良好的试验证据。
在减低剂量预处理（RIC）移植中，预防性应用IM 仅推迟了复发而没有明显降低复发率。Olavarria 等对22 例CML患者RIC移植后35 d 至1 年内给予IM 预防，1 例因植入失败未服用，其余21 例在随访1 年停药时，7 例分子生物学缓解（MR），14 例BCR-ABL<0.5%，但15 例患者在中位停药7 个月后复发，给予供者淋巴细胞输注（DLI）治疗后缓解。
提示在RIC移植后预防性应用IM，推迟了应用免疫治疗的时间。Huang 等采用清髓性干细胞移植+TKI 治疗晚期CML患者，移植前后均给予IM治疗，获得较高的MR率，CMR率达66.7%。鉴于移植后早期使用TKI安全且可耐受，对于进展期患者清髓性移植后如果血常规允许，可以预防性使用TKI。
在进展期清髓性移植后未发生GVHD的患者是否需要延长TKI 的应用时间或联合DLI 预防复发尚无定论；对于BCR-ABL检测结果持续阴性的患者，尤其已经存在慢性GVHD的情况下，预防性应用TKI是否有必要尚需数据支持。
2. 抢先干预性应用TKI：
抢先干预指在发生CML细胞遗传学和血液学复发之前，在BCR-ABL检测指标指导下应用TKI，包括移植后BCR-ABL持续阳性或由阴转阳者的情况。2013 年NCCN指南推荐，患者移植后应该达到持续完全缓解，每3 个月进行1 次PCR检测，对BCR-ABL阳性患者可考虑干预。
IM 作为抢先干预的主要方法之一，早期应用安全有效。Hess 等报道44 例移植后检测出微小残留病（MRD）的患者，IM治疗后CMR率为70%，10 例患者停药后随访1 年时4 例（40%）仍维持CMR。
因为移植后BCR-ABL转阴时间各家报道不一致，移植后早期干预的时机并无统一标准。北京大学人民医院的经验则是结合移植后早期BCR-ABL的绝对水平和动态变化决定移植后干预时机。
3. 移植后复发患者应用TKI：
对于移植后血液学或细胞遗传学复发的患者，不同的研究者报道的结果不同。早期研究表明虽IM 缓解率高，但单独应用TKI 疗效不持久。近期研究显示TKI的疗效是肯定的，有研究者认为单用TKI即可取得良好效果。
Wright 等观察22 例移植后复发患者（8 例为慢性期、14 例为加速期），其中20 例服用IM，6 例服用达沙替尼，治疗后总血液学反应（CHR）率86%，CCyR率77%，CMR率64%，总OS 率64%，其中13 例处于持续CMR状态。
IM对于DLI治疗失败的患者也有效。Olavirria 等报道128 例移植后复发患者中，DLI 治疗失败50 例，服用IM 后CHR 率84%，慢性期患者效果最好，CHR 率达到98%，CCyR 58%，CMR率37%，2 年OS率达100%。
Jin 等对37 例移植后复发的CML患者采用IM 和DLI 治疗，对于分子生物学复发、细胞遗传学复发和慢性期患者，一线采用DLI 或IM，进展期患者化疗加DLI 或IM，20 例患者以IM 为基础治疗，17 例以DLI 为基础治疗，CMR率分别为85% 和76.4%，TRM率分别为0 和29.4%，8 年OS率分别为85%和40.3%，DFS率分别为85%和40.3%，前者明显好于后者，对于达到全部供者植入和CMR的患者实现了安全停用IM。
IM 与DLI 的联合治疗效果也得到肯定。Savani 等报道37 例移植后复发患者，其中13 例行DLI，9 例单用IM治疗，11 例同时使用DLI+IM治疗，4 例非同时使用DLI和IM治疗，治疗3 个月后，DLI+IM治疗组11 例患者中10 例获CMR，随访3 年后，全部存活并处于持续CMR；而单用IM或DLI 治疗的22 例患者中仅有2 例获得CMR，随访1 年时CMR为50%，3 年后15例存活。
综上，TKI 在allo-HSCT 治疗CML中具有重要地位，规范治疗的关键在于TKI应用中定期评估疗效、适时转换治疗方式、移植后继续监测MRD并适时干预。随着移植技术的进步和新型TKI 的开发，二者的结合将为CML患者带来更好的疗效。