婴幼儿喘息诊治进展

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    婴幼儿喘息诊治进展
    鲍一笑   上海交通大学医学院附属新华医院儿科(上海200092)
    摘要： 婴幼儿喘息是一种异质性疾病，可分为婴幼儿暂时性喘息、非过敏性持续性喘息和过敏性喘息(即哮喘)。婴幼儿暂时性喘息主要与先天性支气管肺发育不良等因素有关，非过敏性持续性喘息主要与病毒感染引起的炎症有关，这一炎症参与的细胞主要是嗜中性粒细胞和淋巴细胞， 而哮喘参与的细胞主要是嗜酸性粒细胞。婴幼儿期喘息的发作次数不是诊断哮喘的理想指标，婴幼儿期哮喘的诊断应重视过敏性疾病的遗传背景、个人过敏性疾病史、实验室过敏指标的检查及对支气管扩张剂治疗的反应。在不能明确婴幼儿喘息类型的情况下，联合应用激素、B2肾上腺素能受体激动剂、白三烯受体调节剂和组织胺H1受体阻断剂治疗是一个有效的选择。
    婴幼儿喘息性疾病有类似的喘息症状和体征，但有不同的病因。支气管哮喘是儿童时期最常见的喘息性疾病，近十年来哮喘发病率仍保持持续上升的趋势，如我国O--l4岁儿童哮喘的发病率从1990年的O．11％--2．03％ 上升至2000年的O．25％ 4．63％。哮喘的本质是气道的过敏性炎症，喘息的次数并不是诊断哮喘的必要条件。
    毛细支气管炎是婴幼儿时期最为常见的喘息性疾病，也可多次发病，其本质问题是在病毒尤其是呼吸道合胞病毒(RSV)引起的细支气管炎症，浸润的炎性细胞以嗜中性粒细胞和淋巴细胞为主，而不是哮喘的嗜酸性粒细胞。
    不同病因引起的喘息其临床表现不同，包括起病的时间、发作的频度、喘息终止的时间和对治疗的反应。也就是说儿童喘息性疾病的表现具有多样性，是一种异质性疾病。认识婴幼儿喘息性疾病的这一特点，对防止婴幼儿喘息具有重要意义。
    1 婴幼儿喘息的病因
    婴幼儿喘息中有部分是哮喘，其主要病因是各种过敏原，包括室内和室：外过敏原、室内过敏原主要有螨虫、霉菌、蟑螂；室外过敏原主要是各种花粉、大气污染物，这些因素引起气道慢性过敏性炎症。
    有许多婴幼儿喘息与病毒感染有关，其中呼吸道合胞病毒最为常见， 占引起喘息性疾病病毒的78．2％ ，此外引起喘息的病毒还有鼻病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒等。另外，一种新发现的人类偏肺病毒(hMPV)也可以引起喘息，偏肺病毒与RSV有类似的流行特点，是一种单链RNA病毒，属于副黏病毒科。病毒感染流行趋势在各个地区都有不同， 同一个流行季节可以有两个病毒谱系流行。支原体感染也是引起喘息的重要原 因之一。
    婴幼儿期喘息还与支气管肺发育的成熟有关，早产儿、父母吸烟的婴幼儿易出现喘息。此外，支气管淋巴结结核、气道内异物、胃食管反流等也可以引起喘息。而有些因素可以加重喘息，如先天性心脏病、免疫功能低下、支气管肺发育不良、家族性过敏性疾病史可以使喘息反复，病情加重。
    2 婴幼儿喘息的发病机制
    哮喘的免疫学基础是Th2细胞为主导的免疫反应，气道存在以肥大细胞和嗜酸性粒细胞参与为主的气道慢性过敏性炎症。目前在基因水平上，对哮喘的发病机制正进行广泛的探讨，有许多论文对此进行了描述，在此不予赘述。
    病毒感染相关性喘息是嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应，而不是以嗜酸性粒细胞为主的炎症，这一点与哮喘明显不同。气道上皮细胞坏死脱落，黏液分泌亢进，形成黏液栓堵塞气道，再加上气道壁水肿增厚，气道内径变
小，气流阻力增大，导致喘息发生。病毒感染如毛细支气管炎病变部位主要在细支气管，在此部位气道平滑肌发育差，或无平滑肌存在， 因此气道平滑肌收缩不是引起喘息的主要原因。
    在免疫学上， 引起喘息的病毒感染存在Th2反应占优势的倾向。如RSV感染时，树突状细胞分泌IL-l0水平低，导致以Th2为主导的免疫反应。与RSV不同，流感病毒(IFZ)感染时，树突状细胞能够分泌足够的IL-l0，抑制Th2反应，发生
Thl为主导的免疫反应为主。树突状细胞分泌的IL-12，促进Thl反应，抑制Th2反应。当IL-12分泌不足时，Th2反应亢进。临床研究显示，IL-l2的分泌水平与喘息的程度成反比。此外，Clara细胞分泌蛋白(CCSP)的缺乏可以使Th2细胞分泌增强，吸烟可以促进Th2反应。因此病毒感染引起的免疫反应受到多种因素的影响，是否引起喘息，因个体而不同。RSV感染引起喘息而住院治疗的仅为感染RSV人群的2％ ，绝大部分感染者不出现喘息症状，而仅表现为轻的呼吸道感染症状。
    喘息的发生与个体的遗传有关。在动物实验的研究发现，IL-12P40基因敲除小鼠在感染RSV后引起的炎症反应显著强于野生型小鼠，其气道分泌的黏液也显著亢进。在一项对因RSV感染病情严重住院的105例患儿的研究发现，IL-4启动
子-589T的变异可以增加IL-4的转录活性，提高IL-4的水平，与RSV感染时的病情相关嘲。其他如IL-8、IL-l3的基因多态性，均影响喘息的发生和程度。
    3 婴幼儿喘息的表型
    美国学者从1980年开始至今已对1200多例小儿进行长达23年的前瞻性研究，在儿童喘息性疾病的危险因子、基因研究、肺功能、免疫功能等方面都取得了极丰富的信息，特别对各种儿童喘息的表型作了详尽的描述。认为小儿喘息主要
有以下三种表型旧。
    3．1 婴幼儿暂时性喘息 表现为在3岁前有1次以上的喘息，到3岁后就无喘息。在生后第1年、第2年和第3年表现喘息的患儿中分别有80％以上、60％和30％ ～40％属于这种类型。其发病主要与这些孩子出生时的肺功能低下有关，母亲怀孕时吸烟和母亲较年轻是主要的危险因素。其喘息的机制可能更多的是与气道的发育不良有关，个体的过敏证据较少。
    3．2 非过敏性持续性喘息 也就是病毒感染相关性喘息，这些喘息的患儿多与早期RSV的下呼吸道感染有关。一部分患儿在生命早期发生下呼吸道感染后，其反复喘息可持续到3岁以上，一般在学龄期缓解。
    3.3 过敏性喘息 即真正意义上的哮喘，又分为早发性(即喘息症状开始于3岁以前)和晚发性(即喘息症状开始于3岁以后)两种。这两种患儿都在6岁时表现对常见的吸人性过敏原过敏。早发性喘息患儿往往表现为明显的肺功能低下和高IgE滴度。气道发育不良引起的喘息发病早，随气道发育的成熟，肺功能的改善，喘息恢复也早；病毒感染引起的喘息在免疫功能改善、病毒感染减少后，喘息发作的频度也随之减少。但RSV感染可以引起机体对病毒感染免疫反应类型的改变，并将这种改变记忆。如早期的RSV感染可以引起日后发生哮喘和过敏性疾病；哮喘的本质是气道的慢性过敏性炎症，这种炎症可以发生在l岁以内，哮喘的诊断不是由发作次数决定，但多次的喘息属于哮喘的可能性增大。
    4 喘息婴幼儿中哮喘的诊断和预测婴幼儿喘息中存在哮喘患儿， 如何从婴幼儿喘息中作出哮喘诊断，存在一定的困难。首先我们不能完全根据发作次数来诊断哮喘， 因为病毒诱导的喘息也可以有3次以上的喘息；其次哮喘也有首次发作。为避免哮喘诊断的扩大化，我国提出了评分诊断法。其具体内容为：凡年龄<3岁、喘息反复发作者，可按评分法进行诊断。喘息反复发作≥ 3次，为3分；肺部出现哮鸣音，为2分；喘息症状突然发作，为1分；有其他特异性病史，为1分；一二级亲属中有哮喘病史，为1分。评分标准为：总分≥ 5分者诊断婴幼儿哮喘。该方法沿用多年，有很高的实用价值，减少了婴幼儿哮喘诊断的扩大化，使临床医师有一个客观统一的诊断标准。近年提出废除这一诊断标准，但没有一个合适的诊断标准可以替代。在国外，Martinez提出了在婴幼儿期预测哮喘的指标，具体内容为在过去1年内有3次以上的喘息发作，加上以下一项主要指标或二项次要指标。主要指标：① 父母有医师诊断的哮喘史；② 本人有医师诊断的过敏性皮炎史。次要指标：① 有与病毒感染无关的喘息发作史；② 外周血嗜酸性白细胞增多；③ 有医师诊断的过敏性鼻炎史。符合以上条件者有3／4在6～13岁时仍有哮喘症状，不具备以上条件者，68％在学龄期无哮喘发作。但这一指标虽然具有很好的预测功能，但不是诊断标准，在临床应用尤其对基层医师的指导作用有限。我们期望能够制定出一个不是绝对的但更合理的诊断标准，这一标准将会更能体现出哮喘的本质，即哮喘是气道慢性过敏性的炎症。
    5 婴幼儿喘息的防止
    在婴幼儿阶段无论何种原因引起的喘息，在喘息发作时均应进行积极治疗，但目前尚无统一的治疗方案。对激素、肾上腺素能B2 受体激动剂在毛细支气管炎及其他病毒感染相关性喘息中的作用报道不一致。
    激素广泛应用于婴幼儿喘息的治疗。有研究表明，对急性毛细支气管炎患者，应用全身激素治疗，可改善首次治疗后24 h时的临床评分，缩短住院时间0．43 d。对于RSV 毛细支气管炎患儿，激素治疗还可能减少以后反复喘息的次数。雾化吸入普米克令舒1．5 mg×7 d或1 mg×2个月，2年后患哮喘的比例明显低于对症治疗组，分别为18％和12％ ，而对症治疗组有37％患儿2年后患哮喘，使用普米克令舒1 mg／d，疗程至少2个月，疗效最好。另一项对285例2～3岁具有高危哮喘发病倾向的多中心随机双盲安慰剂对照的研究显示，吸入糖皮质激素2年期间无喘息天数、发作次数、用缓解药物次数，均较安慰剂组明显改善，但在停止治疗后1年的观察期内，上述指标与安慰剂对照组无差异， 提示激素的预防止疗并不能预防止疗终止后哮喘的发病。这一矛盾的报道结果，需要以后更大样本量的多中心研究加以证明。
    吸入B2 肾上腺素能受体激动剂治疗婴幼儿喘息的疗效有不同的报道。有报道认为可有效地改善临床评分、缩短住院时间，也有报道认为无效。吸入B2 肾上腺素能受体激动剂已广泛应用于婴幼儿喘息的治疗，但我们在临床实践中获得的经验表明，这一疗法有助于婴幼儿喘息的治疗，而对不同的患儿显示出不同的效果，这与婴幼儿喘息的异质性有关。
    白三烯在哮喘、毛细支气管炎和其他病毒引起的喘息患者中均升高，是重要的炎性介质。因此在理论上， 白三烯受体拮抗剂治疗婴幼儿喘息是有效的，在一些研究中也支持这一点。孟鲁司特的治疗可以改善喘息患儿日间和夜间症状，增加无症状的天数，改善气短和活动受限制，减少发作的次数，延长至再次病情加重的时间。对反复喘息的婴幼儿，应用白三烯受体调节剂，还可作为长期应用的预防药物。
    组织胺受体阻断剂如氯雷他定已被证明在哮喘治疗中有良好作用，它可以控制哮喘症状，改善哮喘患者的肺功能，还可以预防哮喘的发作。其在哮喘中作用的基础是哮喘患者存在组织胺释放的增加，在哮喘气道炎症、气道高反应性及支气管痉挛中均发挥重要的作用。在呼吸道合胞病毒和副流感病毒引起的婴幼儿喘息中组织胺的浓度显著升高，提示组织胺这一重要的炎症性介质在病毒诱导的婴幼儿喘息中发挥作用，但有关组织胺受体阻断剂在婴幼儿喘息中的治疗作用罕见报道。
    我们在长期大量的实践中，对婴幼儿喘息提出了联合逆阶梯疗法。在婴幼儿喘息的急性期，联合应用糖皮质激素、B2 受体激动剂、白三烯受体调节剂和组织胺受体阻断剂如开瑞坦治疗，一般在3 d后停用激素，1周后停用B2 受体激动剂，白三烯受体调节剂和组织胺受体阻断剂根据发作程度、发作频度、过敏体质等综合考虑决定疗程，上述治疗已取得良好疗效。
临床儿科杂志  第26卷第1期2008年1月

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看到最后，才知是几年前的论著，楼主有最新的，就更好了。不管怎么说，学习了，谢谢！
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周**2

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不错的文献。拜读了