布**雾化吸人治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究

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布**雾化吸人治疗儿童咳嗽变异性哮喘研究
    洪中华人民共和国成立 成焕吉 谢娟娟 杨俭治  陈  强 何少茹 李  云 周小琴 李昌崇。
    摘要：目的研究布**雾化液(BIS)吸入治疗儿童咳嗽变异性哮喘(CVA)的疗效。方法  2008-04-04--2009-03-22期间，采用开放性、多中心非干预性调研，在全国39个中心入选了903例5岁及5岁以下CVA患儿。雾化吸入(BIS)1～2mg,／d，共7周。研究期间共有5次访视，评估雾化吸入BIS治疗后CVA患儿症状评分改变、缓解药物的使用、依从性和疾病控制情况等。
    结果 7周的观察期间，患儿总退出率8．97％(81／903)。雾化吸入BIS治疗后患儿的症状总评分(第1周4．0分VS第7周0．5分)，白天症状评分(第1周2．4分vs第7周O．3分)，夜间症状评分(第1周1．5分VS第7周0．2分)均明显下降(P均<0．0001)。使用支气管舒张剂的患儿比例明显降低(第1周39．42％VS第7周2．99％，P<O．0001)，使用支气管舒张剂的中位数从第1周的5．8d／周减少到治疗终点时的3．9d／周。第7周时仍有87．49％的患儿依从性良好。依从性良好的患儿达到有效控制的可能性是依从性较差患儿的2．698倍，而且CVA复发可能性较低(OR=0．439)。没有自发不良事件报告。结论BIS雾化吸入治疗能改善CVA患儿的症状评分，减少支气管舒张剂的应用，患儿依从性和安全性良好。
    关键词：咳嗽变异性哮喘；布**；雾化吸入
    咳嗽变异性哮喘(CVA)是儿童慢性咳嗽的主要原因之一，被视为支气管哮喘的一种特殊类型，约30％的CVA患儿可能发展为临床典型的支气管哮喘。
    吸入激素是目前支气管哮喘的主要控制药物，能有效改善患儿临床症状。同时，吸入激素的早期干预能预防气道的不可逆性重构。已知气道重构不仅发生于典型哮喘，还会发生于CVA人群，因此有理由认为吸入激素对CVA患儿也能起到早期治疗及保护作用。研究显示，早期吸入激素可能会延缓CVA发展为典型哮喘，吸入激素还可有效改善CVA的气道高反应性。
    吸入用布**混悬液(BIS)是FDA惟一批准可用于12个月以上小儿的雾化吸入糖皮质激素，也是惟一的孕期B类吸人激素，有强效的局部抗炎作用。与口服治疗相比，雾化吸入能将药物直接送达病变部位，起效快，全身副反应小，而且无须患儿主动吸气配合，特别适用于幼儿、年老体弱或急性期患者。目前尚无在中国患儿使用布**治疗CVA的数据，本研究旨在观察5岁及以下CVA患儿接受雾化吸入BIS治疗的疗效。
    1 资料与方法
    1．1 研究对象本研究在2008-04-04--2009-03-22期间入选了年龄≤5岁，确诊为CVA的914例患儿。其中11例因为严重违背方案而不纳入研究分析。纳入分析的903例患儿平均年龄(2．8±1．2)岁。由医生处方吸入BIS治疗(普米克令舒，阿斯利康公司生产)。下列患儿不能入选：研究前2周曾使用白三烯调节剂或研究期间计划使用者；研究前2周内使用过全身或吸人性糖皮质激素的患儿；涉及研究计划和实施的人员；以往入选本研究以及在过去30d内曾参加过任何其他临床研究的患儿。
    1．2 研究期间的药物使用整个研究过程中患儿需要使用的控制药、缓解药和其他合并用药均由研究者决定并处方给予。BIS使用剂量按照说明书，治疗7周。由患儿监护人在日记卡中记录有关控制药、缓解药和其他合并用药的使用情况。
    1．3 研究设计这是一项开放性、多中心的非干预性研究(clinicaitrial．gov编码NCT00660114)。全国39个中心同时入选CVA患儿。在进行任何与研究相关的活动(如填写评估表)前，患儿必须签署知情同意书。根据研究者判断，决定给予BIS雾化吸入治疗的患儿进入随访1。研究期间的缓解药物及其他治疗药物的类型和剂量均由研究者决定。患儿随访时间为：随访1(筛选)、随访2(BIS雾化吸入1周后，症状缓解且需要维持吸入治疗者继续后续随访；反之需要再次评估)、随访3(随访2后2周／电话访问)、随访4(随访2后4周)和随访5(随访2后6周)。除随访3为电话访问以外，其余为门诊随访。
    1．4 评价指标CVA患儿症状根据日间咳嗽频度、严重度和夜间咳嗽频度及严重度进行评分(表1)。日间咳嗽情况均分=(日间咳嗽频度分值总和+日间咳嗽严重度分值总和)／总天数；夜间咳嗽情况均分=(夜间咳嗽频度分值总和+夜间咳嗽导致的睡眠障碍分值总和)／总天数。依从性好是指80％及以上的治疗天数都遵从医嘱规则用药；依从性差指遵从医嘱的治疗天数小于总天数的80％。研究者对疾病控制情况的评估标准如表2所示。对患儿病情评估则根据每两次访视期间的日间和夜间咳嗽控制情况，由患儿监护人判断为控制、部分控制和未控制。

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1．5 不良事件报告研究者按诊疗常规要求向监管机构报告所有不良事件。
    1．6 统计学方法使用描述性统计方法。重复测量方差分析对不同时间点的指标进行显著性检验，显著性水平取双侧a=0．05。使用SAS 9．1．3统计软件包进行所有的统计分析。

    2 结果
    2．1 人群特征共纳入903例CVA患儿进行研究。男536例，女367例。0～1岁124例(13．73％)，>1～3岁506例(56．04％)，>3--5岁270例(29．9％)，>5岁的3例(0．33％)(年龄大于5岁，但完成了所有访视，数据被纳入分析中)。7周的观察期中患儿的总退出率是8．97％(81／903)(图1)。在903例CVA患儿中42．64％曾经或现患有至少1种过敏性疾病，最常见的有变应性鼻炎、变应性皮炎、变应性结膜炎。半数以上(67．77％)患儿曾应用过1种或以上的药物(抗生素、支气管舒张剂、抗组胺药)，其中抗生素的应用比例最高(58．47％)。

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2．2 疗效评估
    2．2．1 症状评分是常用的疗效判断指标，量化的标准能客观反应患儿症状的严重程度。表3显示了雾化吸入BIS治疗7周后CVA患儿的症状评分变化。
    CVA患儿经BIS雾化吸入后，日间、夜间症状评分和总评分均持续下降，相邻两访视点之间相比，症状评分降低有显著性(P<O．0001)。提示BIS吸入治疗能持续改善EVA患儿的咳嗽症状。
    2．2．2 依从性本研究是一项非干预性观察研究，不干预临床医生治疗决策，只有当研究者认为有必要给予患儿BIS治疗时，才将患儿纳入研究；在7周的治疗过程中，由研究者处方并指导患儿用药剂量和次数等，但不干预患儿实际自行用药情况，这更能真实客观地反映出实际应用中患儿的药物使用情况。研究中的903例CVA患儿违反医嘱天数都小于1d(未包括退出研究患儿)，违反医嘱最重要的原因是患儿监护人认为病情已得到有效控制而自行减量。但也存在患儿监护人认为疗效不佳而自行减量以及漏用药等原因。第7周时仍有87．49％的患儿依从性好。
    2．2．3  支气管舒张剂的使用情况BIS雾化吸入治疗后，需支气管舒张剂缓解症状的EVA患儿比例逐渐减少，从治疗第1周的39．42％降至治疗7周时的2．99％。相邻两访视点之间比较均有统计学意义(P<0．0001)。对于那些使用支气管舒张剂的患儿，需要使用的天数也随着治疗的持续而呈递减趋势，治疗1周时的使用中位数为5．8 d／周，治疗终点时的中位数为3．9d／周(表4)。

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2．2．4 疾病控制情况CVA病情得到控制和部分控制均认为是有效控制。表5显示BIS雾化吸入第1周起，即能明显改善患儿病情，有效控制的患儿比例逐周增加(从筛选时的34％增加至治疗7周后的89．92％)；而未控制的患儿比例呈逐周下降趋势(从筛选时的66％减少至治疗终点时的1．11％)，相邻两访视点比较差异均有统计学意义(P<0．0001)。与治疗第l周相比，第3周时患儿已能感知病情得到明显控制(P<0．0001)，并持续至第7周。
    在7周的观察期内，研究者和患儿(或患儿监护人)分别对BIS雾化治疗后的CVA病情变化进行评估，研究者和患儿(或患儿监护人)对病情评估一致性的加权Kappa值为O．7554(P<0．0001)，提示研究者和患儿(或患儿监护人)对病情判断的一致性良好(表6)。但表6中也显示有部分患儿(或患儿监护人)存在高估或低估病情的情况，虽然比例不高，但也需要引起临床上重视。
    2．2．5 EVA疾病控制和疾病反复的影响因素见表7。在表7所分析的8个因素中，依从性良好的CVA患儿获得有效控制可能性是依从性差的患儿的2．698倍，而且CVA复发的可能性较低(OR=0．439)。基线病情较轻的患儿CVA复发可能性较低。抗生素的应用史与稍差的疾病控制和稍高的CVA复发有关。年龄、性别、变应性疾病史、白三烯调节剂和抗组胺药物的应用对疾病控制情况和疾病的反复无明显影响。
    2．6 安全性本研究中患儿的监护人没有自发的安全性报告。

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3 讨论
    多数学者认为成人和儿童的CVA可能是典型哮喘的前驱症状，长期吸入糖皮质激素治疗可降低发展为哮喘的风险。在一项研究中，吸入皮质激素的CVA患儿中有7．4％发展为哮喘，而未吸入皮质激素的CVA患儿有35．7％发展为哮喘。有人认为早期吸入激素可能会延缓CVA向典型哮喘发展。所以一旦确诊为CVA，应尽早进行规范的抗哮喘治疗，即吸入支气管舒张剂和激素，持续用药至足够疗程可获得较好的疗效，一般不少于6～8周。ICS能有效降低气道高反应，是目前首选的最有效的抑制气道炎症药物。本研究中布**雾化吸入治疗后，CVA患儿的总症状评分、日间和夜间症状评分都明显下降，日间和夜间咳嗽症状得到持续改善。CVA有效控制率从筛选时的34％上升至研究终点时的89．92％(P<0．0001)；需应用支气管舒张剂缓解症状的患儿例数及支气管舒张剂使用天数均减少，提示布**雾化吸入能有效控制CVA病情，减少缓解用药。由于本研究是非干预性研究，所以更能真实客观地反映我国CVA患儿中布**雾化吸入的实际疗效。
    CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其惟一或主要临床表现，常规抗感冒、抗感染治疗无效。但本研究的903例患儿中既往有58．47％的患儿使用抗生素。在观察的7周内，仍有部分患儿使用抗生素。与未使用抗生素的患儿相比，这些患儿的病情有效控制率稍差而CVA复发可能稍高。提示不必要地使用抗生素可能会降低某些药物的疗效和影响疾病的进程；也提示临床医生要合理用药，改善效益风险比。
    依从性是影响疗效的重要因素之一，对疾病控制情况和疾病反复都有一定影响。依从性好的患儿疾病控制良好以及发生疾病反复的可能性分别是依从性差患儿的2．698倍及不足一半(OR=0．439)，差异有统计学意义，提示提高患儿依从性可以改善临床疗效，减少疾病复发。通常患儿倾向于使用方便(比如每天1次)、便于携带、高效安全、性价比高的药物。总体而言，本研究患儿对布**雾化吸入治疗的总体依从性良好，无一例因依从性差而退出研究，虽然随着治疗的持续，提示布**雾化吸入患儿的依从性略有下降，但仍能维持在90％左右，雾化吸入的最大优势就是无须患JI,N意配合，患儿和家长易于接受。且布**雾化吸入治疗CVA疗效确切，能迅速缓解症状，不良事件发生率低，价格合理。
    其他影响疾病控制和反复的因素中，基线病情较轻的患儿CVA复发的可能性较低。也提示了早期诊断CVA及早期治疗的必要性。
    本研究中也反映出有部分患儿及监护人存在低估疾病控制的情况，这部分患儿监护人往往会主动要求医生继续给予治疗，或加大剂量或延长疗程，这可能导致不良事件的发生率上升。还有部分患儿监护人高估了疾病控制水平，这部分患儿监护人往往会认为医生有过度治疗的倾向，可能导致医患之间的不信任。实际医疗工作中，通常研究者(医生)对疾病的判断有具体的评分和判断标准，而患者往往根据自我感觉对病情变化进行判断，这样可能会导致判断偏差。
    多项研究的结论显示CVA转化为哮喘与咳嗽病程长短显著相关，与性别、年龄等无关；个人的湿疹和过敏性鼻炎及家族变应性疾病史是转化为哮喘的危险因素，但尚未得到统一的结论。也有研究认为布**雾化吸人治疗变应性鼻炎取得了很好的疗效。在本研究中有42．64％的患儿曾经或现患有至少1种的变应性疾病(变应性鼻炎，变应性皮炎，变应性结膜炎，其他如湿疹等)，但是有或无变应性疾病史患儿吸入治疗的疗效相似，表明尚需要进一步探索变应性疾病与CVA以及与药物治疗之间的关系。

中国实用儿科杂志2012.4