【病例赏析】反复发热、咳嗽、腹泻

l****1

病历摘要
    患儿男，1岁8个月，主因“咳嗽2.5个月，伴发热、腹泻半个月，加重1天”于2002年7月18日入院。当地曾诊断为“细胞免疫功能低下”，给予胸腺素5 mg隔日1次肌注，左旋咪唑12.5 mg 每日2次口服，治疗2个月效果不佳。既往史:患儿5个月、8个月、1岁4个月、1岁6个月时患过4次肺炎。母孕产史:G3P4，第1胎男婴，10个月时死于“免疫功能低下继发感染”。第2胎双胎，均为男婴，7个月时早产，生后3天内均死亡。第3胎即本患儿。
   体格检查:体温39℃、脉搏132次/分、呼吸36次/分(哭闹状态下)、体重10 kg，发育营养欠佳，神清精神差，四肢可见较密集的粟粒大小丘疹，全身浅表淋巴结不大；前囟未闭2 cm×2 cm，颊黏膜可见黄白色物质不易拭去；颈软，双肺可闻湿啰音，心音有力，律齐；腹软，肝肋下2 cm，剑下4 cm，质中，脾未及，无脑膜**征。
    实验室检查:血常规:WBC 3.1～4.4×109/L，中性58%～63%，血红蛋白86～101 g/L。生化:总蛋白49～53 g/L，白蛋白30.8～33.4 g/L，球蛋白15.6～22 g/L。血培养:人葡萄球菌。便培养:沙门菌属E群。X线胸片示肺炎。腹部B超示肝大，余正常。先天性代谢病检测:尿未发现异常代谢产物。血Ig系列:IgA <0.07 g/L(正常值0.69～3.82 g/L)，IgG 1.39 g/L(7.32～16.85 g/L)，IgM 0.22 g/L(0.63～2.77 g/L)，总IgE 44.06 IU/L。SIgA(痰)2 μg/ml(90～320 μg/ml)。CD系列: 总CD3+T细胞14～16(50～84)， 总CD19+B细胞36～44(5～98)；辅助 T细胞(TH)(CD3+，CD4+)12～14(27～51)，抑制T细胞(TS)(CD3+，CD8+)2(15～44)，总 NK细胞(CD16+/CD56+)39～48(7～40)。HIV抗体阴性。
    诊断  严重联合免疫缺陷病(SCID)
　　
    病例讨论
    该病例特点:
    (1) 患儿为男性幼儿，病史长，以咳嗽2.5个月，腹泻半个月为主要表现。
    (2) 既往4次患肺炎。
    (3) 患儿母G3P4，除本患儿外余3男婴均夭折。
    (4) 查体:营养发育欠佳，前囟未闭，四肢可见较密集的粟粒大小丘疹，双肺可闻湿啰音，肝大，脾未及。
    (5) 辅助检查:胸片示肺炎；血培养:人葡萄球菌；便培养:沙门菌属E群；便常规:稀便，潜血阴性，镜检白细胞10个/HP；血常规:白细胞总数不高，分类大致正常，轻度贫血。IgA、IgM、IgG均明显降低(IgG<2 g/L)；总T、TH、TS细胞均明显减小。
    根据该患儿既往有反复“肺炎”病史，前2胎3男婴均于生后不久死亡，患儿舅舅，亦于生后1个月不明原因死亡，免疫学检查血清免疫球蛋白均降低，提示有体液免疫功能缺陷；CD系列CD3、CD4、CD8均明显降低，提示细胞免疫功能缺陷。又因患儿HIV抗体阴性，既往无免疫抑制剂应用史、放射线接触史、脾切除及骨髓移植史，故考虑“原发严重联合免疫缺陷病”的可能性大。
    免疫缺陷病(ID)可分为原发免疫缺陷病和继发免疫缺陷病。其中原发免疫缺陷病(PID)根据1991年WHO的分类分为联合免疫缺陷、抗体缺陷为主的免疫缺陷、伴有其他异常的免疫缺陷、伴有免疫缺陷的先天性和遗传性疾病、吞噬细胞功能缺陷、补体缺陷等。免疫缺陷的类型不同，感染的部位及病原体也有所不同。如反复耳鼻喉或下呼吸道感染往往提示体液或补体系统缺陷病；顽固腹泻或机会性感染往往提示细胞或联合免疫缺陷；化脓菌或真菌感染与粒/单核细胞系统吞噬功能缺陷有关。PID患儿的感染与同龄小儿相比，具有感染呈多重性、反复性、机会性、难治性的特点。在日本、瑞典和澳大利亚，PID的大致发病率为1/5 000，重症联合免疫缺陷的发生率为1/70 000，吞噬细胞缺陷估计为1/15 000，补体缺陷相对少见。各国虽PID发病率不同，但均以体液免疫缺陷为主，约占31.9%～74.6%。我国香港地区对1988-1998年10年间99例PID患儿统计显示，PID的发病率至少为1/8 000，体液免疫缺陷及吞噬细胞功能缺陷各占35%，细胞免疫缺陷占10%，联合缺陷占5%，其他占10%。男∶女=1.6∶1。
    严重联合免疫缺陷病(SCID)分为X-链γC缺乏、常染色体隐性Jak3缺乏、腺苷脱氨酶ADA缺乏、嘌呤核苷磷酸化酶缺乏、酪氨酸激酶ZAP-70缺乏等。本病是一类X-连锁或常染色体隐性遗传疾病，X-连锁的SCID(XSCID)约占病例的50%～60%。SCID与IL-2缺陷有关，而XSCID是以T细胞和NK细胞的缺乏或减少为特征，B细胞数量正常或增加，但功能却不佳。该患儿3位兄长均幼年夭折，可能与此有关。
    SCID的临床特点是生后较早开始(大多<6个月)反复发生严重的感染，消化功能紊乱，大多数均有顽固不愈的慢性腹泻，多有继发性营养不良甚至影响生长发育；常有皮肤损害如斑丘疹、融合疹、脱屑、剥脱性皮炎、上皮坏死等多种皮损。多于1～2岁内死亡。本病除可行常规检查如:细胞计数、血沉、血生化、X线、病原学检查外，还可行细胞及体液免疫功能的特异性检查。评价细胞免疫功能的检查包括:外周血T细胞计数，如CD3、CD4和CD8；皮肤迟发型超敏反应试验；淋巴细胞活化；T细胞表面分子；混合淋巴细胞培养同种异体细胞。评价体液免疫功能的检查包括:血浆免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA、IgE、IgD及IgG亚类)；分泌型IgA(唾液、眼泪、鼻腔分泌物)；特异抗体效价；外周血淋巴细胞(B细胞计数如CD19和CD20)。
    目前SCID的诊断主要依据病史中有反复感染史，家族中有类似患者，以及辅助检查提示细胞和体液免疫功能明显异常(IgG多小于2 g/L，IgA、IgM多测不出)。若有条件可进行基因分析确诊。本病主要与其他类型的原发性免疫缺陷病(PID)及继发性免疫缺陷病鉴别，诊断本病时应注意除外HIV感染、营养不良、肿瘤、代谢病、肾病综合征、失蛋白性肠病、严重烧伤等造成淋巴细胞或抗体减低；胶原血管病、应用免疫抑制剂、接触放射线、脾切除术后、骨髓移植等继发性免疫缺陷的情况。
    PID在儿童十分罕见，但若能早期诊断可提高患儿生活质量，并防止免疫功能迅速衰退。在有下列情况时应考虑原发免疫缺陷病:①1年内感染次数≥8次。②1年内严重窦道感染≥2次。③抗生素治疗≥2个月效果不佳。④1年内患肺炎≥2次。⑤婴幼儿体重不增或生长发育异常。⑥反复深部皮肤或组织脓肿。⑦1岁后口内或皮肤持续鹅口疮。⑧需要静点抗生素以清除感染灶。⑨深部感染如败血症、脑膜炎、蜂窝织炎≥2个。⑩有先天免疫缺陷病家族史。
    本病的治疗是在积极控制感染的同时纠正免疫缺陷，避免接种任何减毒活疫苗如卡介苗等。纠正免疫缺陷主要包括替代治疗和免疫重建两方面。替代治疗的方法有:①输血或血浆以补充抗体、补体成分，剂量为20 ml/kg/次，但必须输注除去白细胞的血液或经25 Gy放射线照射处理过的保存血，以防止移植物抗宿主病。输白细胞虽对各种细菌性感染患者有效，但易发生不良免疫反应，因此仅用于吞噬细胞功能缺陷病人伴严重感染时，不作为常规治疗。②输注高效价免疫球蛋白或肌注丙种球蛋白以增加被动免疫力。③静脉注射丙种球蛋白，剂量为300～500 mg/kg/次，每周或每2周输注1次，可使IgG的水平达到正常范围，严重者可连用3～5天，常有明显效果。
    重建免疫功能的方法有:
    1、造血干细胞移植法(HSCT)，自1968年至1997年全球通过骨髓移植治疗SCID共570例，总生存数为379例(66.5%)，其中同型合子移植125例，生存数105例(84%)；半合子移植425例，生存数260例(61.2%)；无关供体移植17例，生存数12例(70.6%)；脐血移植3例，生存2例。欧洲1968年至1999年12月对919例通过骨髓移植治疗PID统计，其中HLA配型完全相同者生存率为77%，配型不完全相同者生存率为54%；美国1982年5月至1998年9月对89例统计，其中12例为HLA配型完全相同(生存率100%)。77例不完全相同(生存率78%)，68/72例T细胞功能恢复，45/72例需静注免疫球蛋白(IVIG)。英国1987年至1998年间对30例HLA配型不完全相同供体去除T细胞的骨髓移植统计显示，生存19例(63%)，其中17例获得正常的免疫功能。虽然患者若接受有相同HLA配型的同胞兄弟姐妹的骨髓细胞移植的生存率较高；接受HLA不完全相同的供体去除T细胞的骨髓细胞移植的生存率相对较低，但不论能否找到有血缘关系的骨髓供者，HSCT对于治疗PID都是可取的。它能很快重建患SCID儿童的T细胞数和功能，但对B细胞的结果却不一定满意。部分患者仍需要继续输注免疫球蛋白。HSCT治疗PID的预后除与HLA配型有关外，还与移植前有无肺部感染、移植时患者年龄、移植后发生移植物抗宿主病的情况等有关。
    2、T细胞或造血干细胞的基因疗法，目前引起SCID的突变基因已被定位，故将此基因转入造血干细胞(HSC)从理论上说应可能治愈此病。但困难在于缺乏方便临床应用的、将外源基因导入HSC的载体。在小鼠模型中已能用基因转移入干细胞中以矫正SCID。目前基因治疗Wiskott-Aldrich 综合征(WAS)的研究较为成功。WAS基因定位在X染色体短臂着丝点周围Xp11.22BN～p11.23叫做WASP。WAS T细胞的生物学缺陷可以在体外通过逆转录病毒为媒介的转基因疗法得到纠正。
    3、胸腺移植，患DiGeorge综合征的病人有的完全缺乏有功能的胸腺，在移植的异体胸腺组织中可发生T细胞的成熟，从而产生正常的外周T细胞库。但在胸腺功能不全的病人中应用异体胸腺移植来进行治疗，却往往会遭到原来存在的宿主T细胞的排斥。总之，对于许多原发性的缺陷，设法改进纯化的单倍体相同的干细胞的移植方法可获得疗效。基因疗法将能选择性地提供正常基因产物，也是有希望的，但需要合适的载体才能将目的基因有效导入靶细胞中。