关注与心血管药物联合应用的严重不良反应

大**阳

上海第二医科大学附属瑞金医院心内科 老年科 作者：钱剑安
关键词：心血管病    高血压    冠心病    心律失常
1  医学及药学的发展大大促进了多药并用
    在临床上，很多药物单独应用时疗效得到公认，并有循证医学证据。但与其他药物合用时（如为某症状而加用的药物），有时会产生意想不到的结果。病例1：男性，90岁，因一周来常有不明原因黑矇，近两天有气急、尿少、水肿入院。患者有高血压、冠心病20年，血压180～160/100 mmHg。用氯沙坦（科素亚）100 mg/d加卡托普利25 mg，1日3次，血压能接近正常。既往常有胸闷、气急、心律失常及心功能不全，入院前数月因记忆力减退加用多奈哌齐1片/d。近3个月常有发作性头晕、黑矇，发作时测血压为70～80/50 mmHg，而停用卡托普利。入院后，仍时发黑矇，监护心律正常。发作时血压仅70/40 mmHg，肺无啰音，曾拟诊心衰而用多巴胺静滴维持血压。10 d后停用多奈哌齐，数天后血压稳定，共用多巴胺15 d。究其低血压原因：多奈哌齐经细胞色素P450（CYP450）3A4及2D6代谢，且可能是3A4及2D6的抑制剂，而氯沙坦是3A4的底物，联合用药后氯沙坦的血浓度可能会很高，致使血压过度下降并发生黑矇。
    药物间的相互作用（drug/drug interaction,DDI）所致的药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）日趋严重，致死性的ADR也时有报道。其原因有二：一是很多药物上市时虽经过Ⅲ期临床试验，而几乎一半的药物并没有被发现有严重的ADR，但是在临床应用多年后才逐渐被发现。例如1986—1996的10年间WHO收到17个国家976例抗组织胺药物的严重ADR，因发生严重的室性心律失常（扭转室速）致死。其中最多的是特非那丁，其次是息斯敏、氯雷他定、西替利嗪较多见。特非那丁是P450 3A4的抑制剂，发生严重ADR者都曾同时服用下列药物：大环内酯类（红霉素、克拉霉素），唑类抗真菌药（酮康唑、氟康唑），H2受体阻滞剂（西米替丁）。二是临床医生对联合用药产生药物代谢的相互作用认识不够，对其有害作用的警惕性不高。作者在外院见一例。病例2：男性，80岁，因轻度呼吸道感染入院，常规用可乐必妥静滴治疗，既往无高血压，冠心病及糖尿病史，2年前因有窦房阻滞史而安装DDD心脏起搏器。平时基本为窦性心律，起搏器功能正常。入院后第3天中午感心悸，下午2点午睡后发现已死亡。后检测起搏器功能仍正常。患者医嘱中有用抗抑郁药百忧解的记录。分析本例突然死亡的病因似乎不符合脑血管意外，急性心肌梗死，肺栓塞或起搏器功能故障等，其可能的原因是喹诺酮类抗生素左氧氟沙星与氟西汀合用时可引起QTc的延长。可能系扭转室速致死，可惜入院后3 d未行常规心电图检查。
    为了减少或避免严重的ADR，临床用药必须综合考虑，权衡利弊，能少用的尽量少用，能不用的尽量不用。此外临床医生必须了解药物是如何吸收、代谢的，必须了解药物的代谢酶（细胞色素P450酶，CYP450），必须了解现在使用的药物是否经过这个酶的代谢，是这个酶的底物还是这个酶的抑制剂或是诱导剂。常见的P450酶的亚型有3A4、2D6、2C9、2C19及1A2等，很多药物是3A4的底物或是它的抑制剂。
    酶的诱导剂可诱导酶的活性增强，使其他通过这个酶的底物及本身的代谢加速，导致药效减弱的药物，占全部DDI的少部分。常见的诱导剂有：抗癫痫药卡马西平，苯妥英钠，抗结核药异烟肼及利福平，激素类**及避孕药。
    酶的抑制剂可抑制或减弱酶的活性，减慢经过这个酶代谢的其他药物的代谢导致药效增强的药物。酶抑作用占全部DDI大部分，具有重要的临床意义。药酶的抑制机制有两类：一为可逆性的（竞争或非竞争）的抑制；二为不可逆的抑制。酶抑作用取决于：（1）抑制剂的半衰期；（2）抑制剂血浓度达到稳态时间；（3）被抑制药血浓度达到稳态时间。如氯霉素为2C9抑制剂，西米替丁为1A2的抑制剂，单剂量即可在24 h内抑制目标药物的代谢。而胺碘酮也是2C9抑制剂（还是3A4、2D6等的抑制剂），由于其半衰期长，导致其酶抑相互作用可能需要数月。而停用具有长半衰期的酶抑作用药物后再接受目标药物治疗，仍可能发生DDI?ADR。病例3：男性，78岁，冠心病、高血脂、阵发性房颤，用辛伐他汀及胺碘酮治疗。在停用胺碘酮治疗1周后仍发生肌无力，走路不稳，测肌酶明显升高（SGOT 349 IU/L,LDH 733 IU/L,CK 6926 IU/L,CK?MB 123.4 ng/ml,肌红蛋白3873 ng/ml,cTnT 0.09 ng/ml)。停辛伐他汀2周后肌酶才正常。
    常见P450酶抑制剂有：抗生素类：红霉素族、氯霉素、喹诺酮类；抗真菌的唑类药;心血管药物：维拉帕米、地尔硫艹卓、胺碘酮、心律平;消化系药物：西**利、西咪替丁、奥美拉唑;抗抑郁药：氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、帕罗西汀;抗组胺药：特非那丁、苯海拉明。饮料：葡萄(胡)柚汁。
2  有关心血管药物联合应用的注意点
2.1  抗心律失常药
    美西律：经2D6及1A2代谢，药物相互作用也能抑制美西律的代谢。如喹诺酮类伊诺沙星或环丙沙星（主要抑制1A2及3A4）与美西律合用，可使后者血浓度明显升高，但ADR较少。如与利福平、苯妥英钠或严重吸烟者合用，美西律作用将明显降低。
    盐酸普罗帕酮：是3A4、2D6及1A2的底物，是2D6的抑制剂，药物互作用致ADR较少，但氟西汀（2D6的强抑制剂）会影响盐酸普罗帕酮的AUC（药物曲线下面积）。联合应用时须注意。特比萘芬也是2D6抑制剂，与盐酸普罗帕酮合用时会增加血浓度，而使DDI增加。
    胺碘酮：是多种酶（3A4、2D6、2C9、2C19及1A2）的抑制剂。也有报道证实主要是3A4的抑制剂。药物相互作用致ADR可能较少，但慎与β阻滞剂，盐酸普罗帕酮及维拉帕米合用。有报道如与Betaloc合用，则后者血浓度将增加1倍。
    已用胺碘酮的患者（如阵发性房颤等）如再需用降脂药时，宜选用普伐他汀（不经P450酶代谢）为妥，辛伐他汀，阿托伐他汀都是经3A4代谢的。
    阵发性房颤患者，已用胺碘酮治疗，如需改用华法林（2C9及2C19的抑制剂）抗凝时，则不宜两者合用，因胺碘酮可强化华法林的抗凝作用，使凝血酶原时间（PT）延长近1倍（有报道在合用头2周，也有报道要3～4周后）。停用胺碘酮后1个月，体内还有1/3的积蓄量。所以两者合用，或刚停服胺碘酮即应用华法林时就很难用一般的服用方法调整到最佳的凝血酶原时间国际标准化比率（INR）。
2.2  钙拮抗剂
    硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼卡地平都是3A4的底物。维拉帕米、地尔硫艹卓是3A4的抑制剂。高血压患者常合并高血脂或高血糖等情况，后二者的常用药很多经3A4代谢或也是3A4的抑制剂，故高血压患者在选用钙拮抗剂维拉帕米或地尔硫艹卓时应考虑其相关治疗的配伍。
    有报道硝苯地平与克拉霉素（3A4抑制剂）合用可引起血管舒张性休克；非洛地平与伊曲康唑（斯皮仁诺）合用可使非洛地平血浓度增加8倍；地尔硫艹卓（3A4抑制剂）与西**利合用可致QTc延长而产生扭转室速及晕厥；地尔硫艹卓与**合用可明显增强其镇静作用。
    服钙拮抗剂患者如同时饮用葡萄柚汁（胡柚，grapefruit juice,GFJ，是3A4的强抑制剂），则使药物的AUC增加，平均血浓度增加，使降压幅度增大，依次为氨氯地平（抑制80％）、硝苯地平（抑制60％）、维拉帕米、地尔硫艹卓（30％～40％）、非洛地平、尼群地平（15％～20％）。
2.3  β阻滞剂
    普奈洛尔、倍他洛克、比索洛尔及卡维地洛都是2D6的底物，在合用胺碘酮、盐酸普罗帕酮（2D6抑制剂，75％受抑）及抗抑郁药如百忧解（2D6强抑制剂，60％受抑）、赛乐特（2D6的强抑制剂，>80％）、左洛复（2D6抑制剂）时须注意。有报道，心得安与氟伏沙明合用血浓度增加5倍。
    病例（4）：冠心病患者，长期用比索洛尔（2D6底物）治疗，情况稳定，在加用左洛复后血压明显下降，甚至需加用升压药（多巴胺），停用左洛复后血压即稳定。
    有报道，如加用1A2的抑制剂（如喹诺酮类，西咪替丁）可使心得安的血浓度增加5倍。噻吗洛尔滴眼液如与西咪替丁（2D6抑制剂）合用会增强β阻滞作用。
2.4  ACEI/ARB类
    卡托普利经2D6代谢。氯沙坦是3A4的底物，如联用3A4的抑制剂时须注意。氯沙坦、坎地沙坦与伊贝沙坦等可能是2C9的抑制剂，但与华法林，硝苯地平合用时无明显相互作用，而与2C9底物合用时须注意。氟康唑（大扶康，3A4及2C9抑制剂）与氯沙坦合用，后者AUC增加153％。伊贝沙坦也经2C9代谢，合用氟康唑时也会有影响。因此已使用2C9底物（如华法林、氯沙坦、伊贝沙坦）再用抗真菌药时可选用伊曲康唑或特比萘芬。
    缬沙坦及替米沙坦不经P450酶代谢，故与P450酶的诱导剂及抑制剂无明显相互作用。
2.5  调脂药
    洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀都经3A4代谢，与3A4抑制剂或其底物合用时应选用普伐他汀或氟伐他汀。维拉帕米，地尔硫艹卓虽为3A4弱抑制剂，但与辛伐他汀合用时，后者的血浓度可增加4倍，因此，当高血压、高血脂患者已用降脂药辛伐他汀时，降压药不宜选用维拉帕米或地尔硫艹卓。
    氟伐他汀经2C9代谢，并为其抑制剂。与2C9底物合用时应避免使用氟伐他汀。如与氟康唑合用，则氟伐他汀的血浓度明显升高（AUC增加84％，T1/2增加80％，Cmax增加44％）。因此已用氟伐他汀的患者当有霉菌感染需用氟康唑时须注意。伊曲康唑（斯皮仁诺，3A4的强抑制剂）与洛伐他汀合用使AUC增加2倍以上，结果引起肌溶解，可使阿托伐他汀的AUC及T1/2增加3倍。又如当糖尿病患者已用磺脲类降糖药D860，又需降脂时，不首选氟伐他汀，可选用辛伐他汀、普伐他汀或阿托伐他汀。
    普伐他汀不经P450代谢，故无相互作用。瑞苏伐他汀基本为亲水基团，极小部分通过2C9及2C19代谢。红霉素+他汀类，使他汀类平均Cmax和AUC增加3.9～5.2倍，有发生肌病及CPK升高的报告，因此当已用他汀类的病人如需用大环内酯类抗菌素时须注意（酶抑作用最强的是红霉素、克拉霉素，中等抑制的是罗红霉素、交沙霉素，最弱的是阿奇霉素），尽量选用酶抑作用小的药物。阿托伐他汀与红霉素合用时，阿托伐他汀的血浓度增加40％。高血压+冠心病+高血脂者已用氯沙坦+CCB类药时，如需用降脂药，最好用普伐他汀或瑞苏伐他汀。已用他汀类（辛伐他汀、阿托伐他汀）患者如需用抗抑郁药时，可选用文拉法新或西酞普兰，因后两者对3A4影响极小；勿服用西柚汁、柚子。
2.6  抗凝药华法林
    主要通过2C9（S异构型），其次为1A2（R），较少为2C19（S），也有通过3A4代谢的报道，S型作用大于R型的5倍。
    合用以下药物，增加抗凝（INR↑）：多数抗菌药：氯霉素、大环内酯类，部分喹诺酮类，磺胺类，唑类抗真菌药，氟康唑+华法林使AUC增加184％；红霉素+华法林有致命性肺出血死亡报道。心血管类：胺碘酮（2C9、2C19、1A2的抑制剂），使PT延长一倍（有报道在合用头2 周，也有报道要3～4周后）。普罗帕酮（1A2及3A4底物），可升高华法林血浓度40％，使PT延长。降脂药，FDA指出所有他汀与华法林合用均有横纹肌溶解的报告。一般不选用氟伐他汀（经2C9）。而辛伐他汀、阿伐他汀、贝特类都有轻度影响的报道。只有普伐他汀目前未见有相互作用的报道。消化系类：西米替丁可使血浓度增加，雷尼替丁，法莫替丁与华法林无相互作用，但有个别报道可增加抗凝，起始治疗时要监测。奥美拉唑及兰索拉唑对P450 酶有轻度影响，但临床意义不大。磺脲类降糖药（2C9抑制剂）及甲状腺素也会增加华法林血浓度。下列中药：丹参、当归、白菊、大蒜、银杏、生姜、甘草、紫苜蓿、旱芹、番木瓜、葡萄柚汁、贯仲、连翘、枸杞。
    为了减少联合用药的不良反应，应注意以下几点：（1）需要记住CYP450的诱导剂与抑制剂；（2）相互作用安全谱较窄的药使用时须特别注意（如抗抑郁药，大环内酯类，喹诺酮类及唑类抗真菌药，非二氢吡啶类钙拮抗剂）；（3）当加用某一药物时需考虑与原先在用的药物有否相互关系；（4）由于基因的多态性，不是所有人在联合应用时都会产生严重不良反应，但当有不能解释的临床症状时（意识错乱，瞻妄、昏迷、晕厥、休克或猝死等）应想到有否ADR。

延**医

{MOD}，学习见识，洛尔类用的还真不顺手，看了要多多学习这方面知识

周**2

好东西，我下载收藏并转了