【讨论】直肠癌肝转移1例

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    病例简介

        病史

        患者男性，47岁，因“腹胀7月，黏液血便3月”于外院就诊。

        辅助检查结肠镜检发现距**15cm直肠上端新生物，约5cm×5cm，侵犯肠腔四周。病理检查示中分化腺癌。正电子发射体层摄影(PET)-CT(2011年4月)示乙状结肠癌伴肝脏两处转移灶，肝右叶前下段及肝左叶内侧段见直径约4.5cm类圆形高浓度影，最大数量标准化增加值(SUVmax)分别为9.32和7.42。

        治疗患者于当地医院行“肝脏直肠动脉插管化疗”，术中注入奥沙利铂(250mg)+吡柔比星(30mg)+氟尿嘧啶(500mg)。半个月后行“直肠癌根治术+肝动脉门静脉埋泵+超声下肝脏射频消融术”。术后病理示直肠癌，溃疡浸润型，大小4cm×2cm×1cm，中分化腺癌，侵犯外膜，无血管、淋巴管及神经侵犯，上下切缘及环周切缘阴性，肿块旁淋巴结见癌转移(1/4);KRAS基因检测为野生型。

        患者既往体健，无特殊。体力状态好。

        入院检查

        2011年6月，患者于我院就诊。

        腹盆腔增强CT检查示直肠癌根治术后，吻合口见金属线影，未见增厚及异常强化灶;肝脏表面光滑，各叶比例匀称，肝左右叶均见类圆形低密度影，大小分别为5.0cm×5.3cm和4.1cm×3.1cm，左叶病灶内可见出血及点状钙化，增强扫描动静脉期强化不明显，左叶病灶周围见片状异常灌注，另肝右叶见小圆形囊性无强化灶，肝内血管分布均匀，走向自然，未见狭窄或充盈缺损(图1，2)。

        诊断诊断：直肠癌术后，直肠癌Ⅳ期(肝)。

        治疗

        2011年6月至2011年8月给予患者西妥昔单抗+FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸)方案一线化疗6周期，化疗后出现3级皮疹，其余无不适。患者化疗6周期后评估可行手术切除。

        2011年10月行“肝V段部分切除+肝左外叶切除+门静脉、肝动脉化疗泵取出术”。术中探查见肿瘤两处，一处位于V段，直径4.5cm×3cm×3cm，另一处4cm×3.5cm×3cm，边界清，无包膜，肝无硬化，轻度脂肪变;无癌栓，未见肿大淋巴结。

        术后病理示(肝左右叶)腺癌(2处)，分化Ⅱ~Ⅲ级伴大片坏死，符合直肠癌转移，周围肝脂肪变性(约30%)。患者术后恢复尚可。

        2011年11月至2012年1月行术后辅助化疗6周期(西妥昔单抗+FOLFIRI方案)，定期随访，未见复发转移。

        2012年5月患者PET-CT检查示肝左右叶交界处及右叶下角胆囊窝旁2处转移灶(距上次手术后7个月)(图3至图6)。

        2012年6月第2次肝转移灶切除术+胆囊切除术。2012年7月至2012年9月患者口服卡培他滨单药化疗4周期。

        2012年10月、2013年1月及2013年5月复查未见转移复发灶。

        2014年1月复查磁共振成像(MRI)发现肝左叶及右下腹切口处复发转移灶(图7,8)。

        肝肿瘤外科讨论

        患者肝转移灶是否可切除?如果可手术切除，应用何种手术方式?如果不能手术切除，是否有肝移植指征，有何循证医学证据?

        对于结直肠癌同时性肝转移，如果原发灶及转移灶均可完全(R0)切除，首选根治手术治疗，部分(R1/R2)切除不能带来生存获益，根据患者体能状况选择同期或二期手术切除。

        结直肠癌肝转移灶手术指征为：原发灶已行或可行根治性切除;患者一般情况好，无重要脏器器质性病变;肿瘤单发或多发但局限者，切除后残余肝脏体积>30%;无肝外转移灶。该例患者肝转移灶分别位于肝左、右叶，直径达4.5cm，手术可能无法达到安全切缘，属于潜在可切除病灶。

        结直肠癌肝转移一度被认为是肝移植的禁忌证之一。在肝移植术发展早期，器官供体短缺、术后死亡率高、肿瘤术后早期易出现转移。1995年以前，部分结直肠癌肝转移患者接受肝移植后，5年总生存(OS)率仅为18%左右，然而随着手术技术的提高，国内外许多中心通过对个别特定患者的研究，认为肝移植可作为不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗方法之一，具有一定疗效。

        近期，挪威一项研究显示，21例结直肠癌肝转移(不可切除)患者接受肝移植术后，5年OS率达60%，术后第1年的生活质量令人满意，但移植后2年内多出现远处转移。术前肝脏肿瘤负荷情况、原发灶手术至肝移植手术时间、对化疗的反应是影响患者预后的重要指标。

        该类患者接受肝移植术的可行性仍有争议，2014年第3版直肠癌美国**综合癌症网络(NCCN)指南，并未将肝移植作为可选治疗方法列入推荐方案。

        专家提问：对于转移性结直肠癌患者，肝转移病灶手术切除的标准有何变化?

        美国结直肠外科医师学会标准实践工作组织提出，如果可以完整切除肝转移灶且切缘≥1cm，切口适宜肝切除，肝切除量小于50%，则建议行Ⅰ期手术。

        外科技术的不断提高，使以往为相对手术禁忌证的患者也转化为可切除病例，从而明显获益。帕夫利卡(Pawlik)等对切缘与生存率的相关性进行了研究(Ⅱa类证据)，切缘为1mm~4mm、5~9mm和≥1cm阳性的患者，5年OS率分别为62.3%、71.1%和63%。

        但是，亚当(Adam)等在2009年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上报道了536例接受结直肠癌肝转移灶手术切除的患者，其中原发灶R0切除234例、镜下切缘阳性R1切除202例，两组患者5年OS率为61%和57%，10年OS率为43%和37%(P=0.27)，可能这类患者只要能R1切除即可满足要求。

        可见，目前有更多患者符合潜在可切除标准，有机会通过手术切除肝转移灶，获得更佳临床疗效。作者：李泓潘向欧姜鹤於雷王妍

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    肿瘤内科讨论

        如果肝脏病灶无法根治切除，则目前采取哪种一线治疗方案较为合适?如果肝脏病灶根治切除，术后是否需要辅助化疗(及哪种化疗方案)?

        如果患者肝脏病灶无法根治性切除，根据直肠癌2014年第2版美国**综合癌症网络(NCCN)指南，一线治疗参照转移性直肠癌姑息治疗一线方案。本例患者肝脏病灶属于潜在可切，有根治希望，本人亦希望通过使用强烈术前化疗缩小转移灶体积，以便尽早将其转化为可切除;此外，患者体能状态好，治疗配合程度好;KRAS基因野生型。为争取尽快R0切除以达根治，建议患者应用抗表皮生长因子受体(EGFR)靶向药物西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗;如果经济条件不允许，可考虑FOL**(奥沙利铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸)方案联合伊立替康治疗。需要注意的是，无论哪种化疗方案，为避免肝毒性事件，应尽快手术，推荐化疗后2个月复查。

        如果患者肝脏病灶根治性切除，后续治疗参照Ⅲ期肠癌术后辅助方案，其化疗方案的选择取决于以下因素：既往化疗史、化疗反应、安全性、毒性;且如果新辅助化疗能获得良好的病理缓解率，推荐术后辅助化疗方案与术前化疗方案相同。本例患者转化性化疗效果好、可耐受、副作用小，可继续原方案即西妥昔单抗联合FOLFIRI方案或FOL**方案联合伊立替康行术后辅助化疗(6个月围手术期)。

        专家提问：KRAS基因野生型患者既可选用西妥昔单抗，也可使用贝伐珠单抗，该患者治疗方案的理由是什么?

        该例患者肝脏病灶为潜在可切除，其首要目的为尽快通过转化性治疗以行肝脏病灶R0切除，提高治愈率。而贝伐珠单抗的安全手术时机为末次使用贝伐珠单抗后6~8周，基于时间窗口期的原因，为保证新辅助治疗结束后能尽快手术，故选择西妥昔单抗。

肿瘤放疗科讨论

        如果患者肝脏病灶不可切除，针对肝脏局部病灶行放疗是否可行?有哪些依据?患者原发病灶位于直肠，术后是否需要行补充放疗?

        对于肝转移灶不可手术切除的结直肠癌患者，原先认为放疗可缓解疼痛、黄疸等症状，但不能延长生存，且无肝硬化全肝放射耐受剂量(30Gy)，远低于肿瘤致死剂量，放疗通常不作为肝转移病灶局部治疗的选择。

        近年来，三维适形调强和立体定向放疗(SBRT)技术的发展，使放疗成为无法切除肝转移灶的有效治疗手段。采用螺旋断层(TOMO)、射波刀及SBRT限制肝脏受照体积，可提高局部剂量至60~70Gy，杀伤肿瘤，保护正常肝脏功能(3B类证据，B级推荐)。2010年发表的一项临床Ⅲ期研究证实，放疗联合化疗可延长大肠癌肝转移患者无病生存(DFS)，对于标准治疗失败的肠癌肝转移患者，钇90治疗可获得2.9个月的无病生存。

        对于可手术切除的直肠癌肝转移的盆腔放疗，尚无随机分组或前瞻性研究，患者盆腔放疗的意义不是很明确。回顾性研究显示，盆腔局部复发率较高的肝转移直肠癌术后，加盆腔放疗可能降低盆腔复发率，但患者远处转移率均较高(>50%)，预后仍然很差。

        目前，2014年NCCN指南仍然推荐对于直肠癌肝转移病例，原发及转移灶均根治术后选择辅助化疗增加局部控制率。

肝肿瘤内科讨论

        患者原发灶已经切除，肝转移病灶行局部治疗(介入或射频治疗)是否可行?有哪些依据?与全身静脉治疗相比较有何不同?

        尽管手术切除是结直肠癌肝转移的标准治疗方式，但对于不可手术切除的肝转移病灶，其他局部治疗方法，例如射频消融术(RFA)、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)可代替手术，但其地位仍存在争议，需要更多研究结果支持。

        RFA技术安全性好，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，但其在结直肠癌肝转移治疗中的地位多年来仍未确立。2010年，美国临床肿瘤学会(ASCO)讨论认为RAF在结直肠癌肝转移局部治疗中的地位仍不明确，缺乏大规模随机临床研究证据支持，随后的荟萃(Meta)分析也得出相似结论。肝转移灶的解剖位置是制约RAF应用的原因之一，肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快，从而使肝转移灶不能完全消融，且肝外热损伤可能导致剩余肝组织破坏。

        近年研究显示，单独使用RAF治疗肝转移，患者生存率仅略微高于其他非手术治疗。因此，根据最新2014年第3版直肠癌NCCN指南，RFA(不论单独使用或联合手术)，均只适合通过该局部治疗能完全处理病灶的患者，而对于无法完全消融已知所有病灶的“减瘤措施”，NCCN专家组均不推荐。

        TACE能够显著提高化疗效果，抗癌药物在局部灌注和栓塞剂溶解下主要停留在肝癌组织内，较少分布到全身其他组织，药物的使用量相对较小，化疗药对肝癌组织影响巨大而对全身影响微小。介入治疗具有很好的近期疗效，但其远期疗效并未得到充足的证据证实，影响介入治疗远期疗效的主要因素是肝外转移或复发。

        最近一项荟萃分析认为除临床研究外，目前并无足够证据支持TACE可作为结直肠癌肝转移的有效治疗手段(3类证据级别)。术前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻或穿孔的病例，在有条件的单位可考虑肝动脉和肿瘤区域动脉联合TACE治疗。5-氟尿嘧啶(FU)(或5-FU前体药物)可联合奥沙利铂进行灌注，化疗后7~10天行根治切除术。

        目前临床研究显示该方案虽不能明显降期，但对预防肝转移有一定帮助，可在临床研究中予以关注，不作为常规推荐。

集体讨论

患者下一步还有何种治疗方式?

        该患者目前腹部影像学检查提示肝脏再发转移灶1处，腹壁切口处转移灶1处，须进一步完善正电子发射体层摄影(PET)-CT全身检查，评估是否存在其他转移病灶。

        如果其余部位也有转移，且为不可切，则按照转移性结直肠癌姑息治疗处理。根据患者既往疗效及耐受情况，可考虑选用西妥昔单抗联合二线化疗;如果其余部位未见转移，在孤立肝脏及腹壁转移灶不影响肝脏残余功能，且手术难度不大的情况下，可考虑手术局部切除。

        当然，这两个病灶局部行放疗也是可行的。

■总结

        综上所述，肿瘤治疗永远需要多学科共同讨论研究，制定治疗策略。对于此类多线治疗后进展的患者，后续治疗难度越来越大，新问题越来越多，很多问题尚没有定论。我们需要不断学习文献，共同交流，提高水平。