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第四十章 性激素类药及作用于生殖系统功能的药物
性激素，是性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素、雄激素三大类，临床用人工合成品。
避孕药大多属于雌激素和孕激素的复合制剂。
性激素属甾体激素，分泌受下丘脑、腺垂体的调节。
下丘脑分泌：**释放激素（GnRH）
垂体前叶释放：卵泡**素（，FSH）、黄体生成素（LH）。
● **卵巢的卵泡生长发育，卵泡分泌雌激素、孕激素→月经周期。
● **睾丸中**的生成，促进睾丸间质细胞分泌雄激素。
体内性激素水平的高低，通过正反馈、负反馈作用，调节下丘脑和垂体前叶的功能。
● 正反馈：排卵前，雌激素水平高，促进垂体分泌LH，导致排卵。
● 负反馈：月经期黄体期，雌激素、孕激素水平都高，减少GnRH分泌，抑制排卵。避孕药的作用原理。
第一节雌激素类药
【来源及化学】
卵泡分泌的雌激素：雌二醇。从孕妇尿中提出的代谢产物：雌酮、雌三醇等。
合成的高效衍生物，如：炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇等。
具有雌激素样作用化合物，如：己烯雌酚（乙菧酚，）。属非甾体，但立体结构可被看作断裂的甾体结构。
【体内过程】
天然雌激素：口服可经消化道吸收，易在肝脏破坏，故多以肌肉注射给药。血液中，雌激素大部分与性激素结合球蛋白特异性结合，也可与白蛋白非特异性结合。
人工合成品：在肝内不易被破坏，口服效果好，作用持久。炔雌醚在体内可贮存于脂肪组织中，口服一次作用可维持7～10天。
【生理及药理作用】
1.女性成熟
促进未成年女性第二性征和性器官发育，如子宫发育、乳腺腺管增生及脂肪分布变化等。
2.子宫内膜增殖
参与月经周期形成，使子宫内膜增殖变厚（增殖期变化），在黄体酮的协同作用下，使子宫内膜继续增厚，进入分泌期。
提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。
使**上皮增生，浅表层细胞发生角化。
3.抗排卵
大剂量应用时，可作用于下丘脑-垂体系统，抑制GnRH释放，发挥抗排卵作用。
4.乳腺增生发育和分泌
小剂量雌激素，**乳腺导管、腺泡的生长发育；
大剂量，抑制催乳素对乳腺的**的作用，抑制乳汁分泌。
对抗雄激素的作用。
5.代谢
促进肾小管对水、钠的重吸收，有轻度水、钠潴留作用。
降低LDL-C，升***DL-C，胆固醇降低，糖耐量降低。
增加骨骼的钙盐沉积，加速骨骺闭合。
6促进凝血
雌激素使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ活性增加，促进凝血过程。
【临床应用】
1.绝经期综合征
更年期妇女，雌激素分泌下降，垂体**分泌升高，引起内分泌平衡失调，导致绝经期综合征。雌激素通过抑制垂体**的分泌，从而减轻症状。
2.功能性子宫出血
雌激素可促进子宫内膜增生，修复出血创面，中止不规则出血。与孕激素配伍应用，可调整月经周期。
3.替代治疗
卵巢功能不全、闭经、原发性或继发性卵巢功能低下患者，以雌激素替代治疗，可促进外生殖器和第二性征的发育。
与孕激素合用，可形成人工月经周期。
4.**胀痛
部分妇女停止授乳后,发生的**胀痛，可用大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌，解除胀痛。
5.晚期 乳腺癌
绝经期5年以上的乳腺癌可用雌激素治疗，缓解率可达40%左右。
绝经期以前的患者禁用，可能促进肿瘤生长。
6.前列腺癌
大剂量雌激素可抑制垂体**分泌，使雄激素分泌减少，同时有抗雄激素作用，可用于治疗前列腺癌。
7. 痤疮（粉刺）
多见于青年男女，因过多的雄激素**皮脂腺分泌，引起皮脂腺堵塞所致，故可用雌激素治疗。
8. 骨质疏松
绝经期和老年性骨质疏松，可用雌激素与雄激素合并治疗。
9.其他
老年性 **炎及女阴干燥症，局部应用雌激素也有效。
与孕激素合用，可避孕。
【不良反应】
常见厌食、恶心等。从小剂量开始，逐渐增加剂量可减轻反应；反应发生后减小剂量也可减轻反应。注射给药此反应较轻。
长期大剂量应用：使子宫内膜过度增生、子宫出血，故子宫内膜炎患者慎用；可致水、钠潴留，引起 高血压、水肿、加重心力衰竭。
除绝经期后乳腺癌、前列腺癌外，禁用于其他肿瘤患者。
雌激素主要在肝内代谢，故肝功能不良者慎用。 第二节抗雌激素类药
抗雌激素类药：能与雌激素受体结合，拮抗雌激素作用的一类药物。
目前已用于临床的有：他莫昔芬（三苯氧胺）、氯米芬（氯麸酚胺，克罗米酚）
他莫西芬：雌二醇竞争性拮抗剂，与乳腺细胞的雌激素受体结合，抑制依赖雌激素生长的肿瘤细胞，临床用于绝经期后晚期 乳腺肿瘤患者。
氯米芬：与雌激素竞争垂体前叶的雌激素受体，拮抗雌激素的负反馈调节作用，促进腺垂体分泌**，诱使排卵。临床主要用于功能性不孕症、功能性子宫出血、晚期乳腺癌、长期应用避孕药后发生的闭经等。连续大剂量服用可引起卵巢肥大，故 卵巢囊肿患者禁用。 第三节孕激素类药与抗孕激素类药
一、孕激素类药
孕激素主要由卵巢黄体分泌，妊娠3～4个月后，由胎盘分泌，直至 分娩。
天然孕激素：黄体酮（孕酮），体内含量很低。
人工合成品及其衍生物：临床应用，按化学结构孕激素可分为两大类：
1.17α-羟孕酮类：系从黄体酮衍生而来，如醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）、甲地孕酮（氯地孕酮）、己酸孕酮。
2.19-去**类：系从炔孕酮衍生而来，如炔诺酮、炔诺孕酮（18－甲基炔诺酮，甲基炔诺酮）、双醋炔诺酮等。
【体内过程】
黄体酮：口服后在胃肠道和肝脏迅速被破坏失效，故采用注射给药。
人工合成的孕激素：不易被肝脏破坏，口服有效，是避孕药的主要成分。
【药理作用】
1.对生殖系统的作用
①月经后期，在雌激素作用的基础上，使子宫内膜腺体生长与分支，子宫内膜充血、增厚，由增殖期转为分泌期，有利于孕卵着床、胚胎发育。
②抑制子宫的收缩，降低子宫对缩宫素的敏感性。
③促进乳腺腺泡发育，为哺乳做准备。
④大剂量能抑制垂体前叶LH的分泌，抑制排卵过程。
2.对代谢的影响
竞争性地对抗醛固酮，促进Na+、Cl-排泄及利尿；
促进蛋白质分解代谢，增加尿素氮的排泄。
3.升温作用
影响下丘脑体温调节中枢，产生轻度升温作用，月经周期中期排卵时，体温较平时升高约0.5℃。
【临床应用】
1功能性子宫出血
由于黄体功能不足，子宫内膜不规则成熟和脱落，引起子宫出血时，应用孕激素可使子宫内膜协调一致地转为分泌期，故可维持正常的月经。
2.痛经和 子宫内膜异位症
抑制排卵，减轻子宫痉挛性收缩，从而止痛。也可使异位的子宫内膜退化。
3.先兆流产及习惯性流产
因黄体功能不足所致的先兆流产、习惯性流产，孕激素有时可以安胎。
● 19-去**类：具雄激素作用，使女性胎儿男性化，不宜应用。
● 黄体酮：有时能引起胎儿生殖器畸形，须注意。
4.其他
对子宫内膜癌、良性前列腺肥大、前列腺癌等也有一定的治疗作用。
【不良反应】
偶见头晕、恶心、呕吐、**胀痛等。
长期应用子宫内膜萎缩，月经量减少，易发**真菌 感染。
●9-去**类大剂量时可致肝功能障碍。
二、抗孕激素类药
米非司酮
米非司酮，是炔诺酮的衍生物。
口服有效，生物利用度约40%，血浆t1／220～40h，可延长下一个月经周期，不宜持续给药。
作用：孕激素受体的阻断药，具有抗孕激素、抗皮质激素活性，有微弱的雄激素活性。
应用：
对抗黄体酮对子宫内膜的作用，具有抗着床作用，单用600mg可作为房事后避孕的有效措施；
具有抗早孕作用，400～600mg／d，连续4天，或800mg／d，连用2天，可终止早期妊娠。
主要不良反应为**出血，持续8～17天。另外还有恶心、呕吐、头晕、子宫痉挛性痛、 腹痛等。 第四节雄激素类药和同化激素类药
天然雄激素（androgens）：睾丸间质细胞分泌的睾酮（睾丸素）。肾上腺皮质、卵巢和胎盘也可少量分泌。
合成睾酮及其衍生物：如，**（甲基睾丸素）、丙酸睾酮（丙酸睾丸素）、**睾酮（**睾丸素）等。
同化激素：合成的同化作用强、雄激素样作用弱的睾酮衍生物。如苯丙酸诺龙（多乐宝灵，南诺龙）、癸酸诺龙（长效多乐宝灵）、司坦唑醇（康力龙）、美雄酮（大力补，去氢甲基睾丸素）等。
【体内过程】
睾酮：口服易被肝脏破坏，故口服无效。在血浆大部分与蛋白结合。代谢物与葡萄糖醛酸、硫酸结合而失活，经尿排泄。
睾酮的酯类化合物：制成片剂，植于皮下，吸收缓慢，作用可持续6周。肌肉注射，溶于油液，吸收缓慢，持续时间也较长。
**：不易被肝脏破坏，口服有效，也可舌下给药。
【药理作用】
1.生殖系统
促进男特性征、性器官的发育成熟。
较大剂量能抑制腺垂体分泌**，对女性可减少卵巢分泌雌激素。
对抗雌激素作用。
2.同化作用
促进蛋白质合成，减少蛋白质分解，故尿氮排泄减少，造成正氮平衡。促进生长发育，使肌肉发达，体重增加。
同时有水、钠、钾、磷、钙潴留，促进骨质形成。
3.兴奋骨髓造血功能
在骨髓功能低下时，较大剂量的雄激素，能**骨髓造血功能，特别是红细胞生成。机制：雄激素**肾脏分泌**，直接**骨髓合成正铁血红素所致。
【临床应用】
1.睾丸功能不全：无睾症或类无睾症时，作替代治疗。
2.功能性子宫出血：利用其抗雌激素作用，使子宫平滑肌、血管收缩，内膜萎缩而止血。
3.晚期乳腺癌和卵巢癌：睾酮可缓解晚期乳腺癌和卵巢癌的症状，可能和其抗雌激素作用、抑制**分泌有关。
4. 贫血：雄激素可改善骨髓造血功能，用于再生障碍性贫血和其他原因的贫血。
5.同化作用：
用于蛋白质同化不足，以及蛋白质分解亢进或损伤过多的病人，如严重 烧伤、手术后恢复期、慢性消耗性疾病、老年骨质疏松和肿瘤恶病质等患者。
也可用于纠正糖皮质激素引起的负氮平衡。
使用时应同时增加食物中的蛋白质成分。
在体育竞赛时属禁服药。
【不良反应】
女 性病人长期服用雄激素，可引起多毛、痤疮、声音变粗、闭经、乳腺退化、**改变等男性化现象。
多数雄激素均能干扰肝内毛细胆管的排泄功能，引起胆汁淤积性 黄疸。出现上述现象应予停药。
雄激素有水、钠潴留作用，肾炎、 肾病综合征、心力衰竭及高血压病人慎用。
孕妇及前列腺癌病人禁用。
同化激素的女性男性化作用较轻，其余不良反应同雄激素。 第五节避孕药
生殖过程是一个复杂的生理过程，包括**和卵子的形成和成熟、排卵、受精、着床及胚胎发育等多个环节，阻断其中任何一个环节都可以产生避孕、终止妊娠。
目前临床应用的避孕药可分为：
● 主要抑制排卵的药物
● 主要干扰孕卵着床的药物
● 男性避孕药
● 外用避孕药等。
一、主要抑制排卵的避孕药
由不同类型的雌激素、孕激素配伍而成，主要作用是抑制排卵。
现应用的女性避孕药主要是此类药物。
【药理作用】
1.抑制排卵
外源性雌激素、孕激素通过负反馈机制，抑制下丘脑GnRH的释放，减少垂体前叶FSH和LH的分泌。
● FSH不足，卵泡不能发育成熟；
● LH下降，不出现排卵前的LH高峰，排卵过程受到抑制。
2.抗着床
抑制子宫内膜的正常增殖，使之萎缩退化，不利于受精卵着床。
3.影响**活动
影响子宫和输卵管的正常活动，改变受精卵在输卵管的行进速度，以至不能适时到达子宫；
使子管颈黏液变稠，不利于**通过等。
一般停用避孕药后，垂体前叶产生和释放FSH及LH，以及卵巢排卵功能，都可很快恢复。
【分类和临床应用】见表40-1。
常用甾体避孕药制剂的成分和用法
| 制剂名称 | 成分 | 临床应用 | | 孕激素（mg） | 雄激素（mg） | | 短效口服避孕药 | | 复方炔诺酮片
（口服避孕药I号） | 炔诺酮0.6 | 炔雄醇0.035 | 从月经周期第5日开始，每晚服1片，连服22天，不能间断。停药后2-4日发生撤退性出血（月经）。下次服药仍从月经第5日开始。如停药7天仍不来月经，应立即服下一个周期的药。若有漏服，应在24小时内补服1片 | | 复方甲地孕酮片
（口服避孕药II号） | 甲地孕酮1.0 | 炔雄醇0.035 | | 复方炔诺孕酮甲片 | 炔诺孕酮0.3 | 炔雄醇0.03 |
| 制剂名称 | 成分 | 临床应用 | | 孕激素（mg） | 雄激素（mg） | | 长效口服避孕药 | | 复方炔诺孕酮乙片
（长效避孕片） | 炔诺孕酮12.0 | 炔雌醚3.0 | 月经周期第5日服1片，最初两次间隔20天，以后每月服1次，每次1片 | | 复方氯地孕酮片
| 氯地孕酮12.0 | 炔雌醚3.0 | | 复方次甲氯地孕酮片 | 16-次甲氯地孕酮12.0 | 炔雌醚3.0 | | 长效注射避孕药 | | 复方孕酮乙酸注射液
（避孕针I号） | 乙酸孕酮250.0 | 戊酸雌二醇5.0 | 于月经周期第5日深部肌肉注射2支，以后每个28天或于月经周期的11-12日注射一次，每次1支。如发生闭经，仍应按期给药，不间断 | | 复方甲地孕酮注射液
| 甲地孕酮25.0 | 雌二醇3.5 | | 探亲避孕药 | | 甲地孕酮片
（探亲避孕I号片） | 甲地孕酮2.0 | 炔雌醚3.0 | 甲地孕酮片：探亲当日中午服1片，当晚加服1片，以后每晚1片，至分居。次日晨再服1片。
炔诺酮片：同居当晚服1片，同居14日内，每晚服1片，连服14天；超过14日，服完14片后，应接服I号或II号口服避孕药。53号避孕片：房事后即服1片 | | 炔诺酮片
（探亲避孕片） | 炔诺酮5.0 | | 双炔失碳酯片
（53号避孕片） | 双炔失碳酯7.5 |
【不良反应】
少数妇女在用药初期出现轻微的类早孕反应，如恶心、呕吐及择食等，一般坚持用药2～3个月可减轻或消失。
用药最初几个周期中，可出现子宫不规则出血，可加服炔雌醇。
约1%～2%的服药妇女发生闭经，如连续两个月闭经，应予停药。少数哺乳期妇女可见乳汁减少。
血栓性疾病患者、严重肝功能损害者、诊断不明的生殖器官出血者禁用。
糖尿病需胰岛素治疗者不宜应用。
充血性 心衰或有其他水肿倾向者慎用。
二、抗着床避孕药
也称探亲避孕药，主要使子宫内膜发生各种形态和功能变化，干扰孕卵着床。
我国多用大剂量的孕激素，如炔诺酮（5mg／片）、甲地孕酮（2mg／片），新型抗着床避孕药双炔失碳酯（53号避孕片）。优点：不受月经周期的限制，无论在排卵前、排卵期或排卵后服用，都可影响孕卵着床而避孕。一般于同居当晚或房事后服用。
14日以内必须连服14片，如超过14日，应接服Ⅰ号或Ⅱ号口服避孕药。
三、男性避孕药
棉酚（gossypol），作用于睾丸细精管的生精上皮，损害生精细胞，使**数量减少，直至无**。停药后可逐渐恢复。 第六节勃起功能障碍用药
西地那非
西地那非（万艾可），具有良好的抗**勃起障碍的作用。
作用：西地那非→选择性抑制磷酸二酯酶（PDE ）的活性→阻断cGMP 降解为5'-cGMP →cGMP 升高→**海绵体的平滑肌舒张→血流增加，**勃起。
用于治疗**勃起功能障碍，一次用药，药效可持续4h 。
不良反应：头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视觉异常等，视觉异常为轻度和一过性的，主要表现为视物色淡、光感增强、视物模糊。
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发表于 2014-5-22 20:12
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