抗磷脂综合征并发骨髓坏死一例

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患者女，25岁，主因"孕5+个月，头痛、视物不清2 d"而入妇产科。既往体健，曾孕11周自然流产1次，孕13周因胎停育人工流产1次。入院查体：血压183/123 mm Hg ( 1mmHg = 0.133 kPa)，实验室检查：血红蛋白112 g/L，血小板53 x 109/L，尿蛋白(+)，尿蛋白定量(24 h) 4.94 g/L，肝功能、肾功能均正常，乳酸脱氢酶升高为554 U/L，部分凝血酶原时间(APTT)延长为79.3 s，头部磁共振成像(MRI)未见异常，诊断：宫内妊娠25周，第3胎，重度子痫前期。

给予降压治疗，行乳酸依沙吖啶注射液(利凡诺)引产术，术中及术后出血不多，术后出现发热，复查血常规：血红蛋白58g/L，血小板13x109/L；尿常规：潜血(++++)，蛋白(+++)，尿蛋白定量(24 h)10.4g/L，转入麻醉重症监护病房(ICU)，给予哌拉西林他唑巴坦钠抗感染，间断多次给予输红细胞、血小板、新鲜血浆和白蛋白，多次输血制品之前给予**磷酸钠5mg，体温控制，查APTT 73.6 s，抗心磷脂抗体(ACL)88.9 RU/ml，抗核抗体、抗可提取的核抗原(ENA)多肽抗体和抗双链DNA(dsDNA)抗体均阴性，免疫球蛋白(Ig)G稍降低为7.42 g/L、IgA和IgM均正常，补体C3 1.34g/L，C4 0.11 g/L，Coomb's试验(+)，血培养3次均阴性，尿培养3次2次阴性，1次屎肠球菌103 cfu/ml。淋巴细胞**干扰素-γ释放试验阴性。

肺CT：左侧少量胸腔积液，少量心包积液，右侧局部胸膜黏连增厚；妇科B超：宫腔及颈管内强回声待诊。会诊转入免疫风湿科，复查血常规：血红蛋白78 g/L，血小板50x109/L，尿蛋白定量(24 h) 6.6 g/L，红细胞沉降率(ESR) 130 mm/1 h，C反应蛋白(CRP) 72.6 mg/L，抗核抗体及抗dsDNA抗体均阴性，APTT 69s，ACL 198.9 U/ml，双下肢动静脉超声未见异常，肺CT：左侧少量胸腔积液和心包积液基本吸收；行骨髓穿刺术，报告：骨髓有核细胞分布不均，多数细胞结构不清，胞膜破裂，胞质溶解，细胞间布满颗粒状物，考虑骨髓坏死(bone maHownecrosis，BMN)。外周血涂片未见破碎红细胞。全腹CT报告：肝脏外形饱满，肠系膜间多发小淋巴结，双侧髂窝间可见细条状弧形低密度影，与髂骨翼之间可见梭形低密度影，考虑血肿可能。

考虑诊断：①原发性抗磷脂综合征(Lantiphospholilt，idsyndrome，APS)，自身免疫性溶血性贫血，骨髓坏死；②宫内妊娠25周，第3孕引产术后。给予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg，每日1次，骨化三醇胶丸0.25μg，每日1次，治疗3 d后复查常规：血红蛋白88g/L，血小板为87x109/L。加用阿司匹林肠溶片75 mg，每日1次。治疗1周后，复查血常规：血红蛋白97 g/L，血小板为90x109/L；补体C3 1.22 g/L，C4 0.104 g/L；APTF 62.9 s。

骨髓象：粒系以成熟粒细胞为主，红系仅见晚幼红细胞，成熟红细胞大小不一，巨核细胞无法找到；骨髓活检：可见散在晚期粒细胞及巨核细胞，细胞轮廓模糊，红巨二系少见，可见纤维组织。加用环孢素A75 mg，每日2次，患者病情好转出院。出院1个月复诊，血常规正常，尿常规：蛋白(++)，潜血(+)；出院3个月复诊患者无不适，血常规正常，尿沉渣正常。

讨论 APS是一种非炎症性自身免疫病，APS主要临床表现为动脉、静脉血栓形成、病态妊娠和血小板减少等。根据2006年悉尼国际APS会议修订的分类标准，本例患者存在病态妊娠，血小板减少，ACL阳性，可以诊断APS。

APS相关的肾病主要表现为：肾动脉血栓/狭窄、肾脏缺血坏死、肾性高血压、肾静脉血栓、微血管闭塞性肾病和相关的终末期肾病等。本例患者孕25周发病，有高血压和大量蛋白尿，B超未发现肾动静脉血栓，肾脏受累主要考虑与妊娠高血压综合征有关，但结合国内外文献报道，患者有血小板减少，BMN存在，因未行肾活检，不完全除外有APS肾病存在导致蛋白尿的可能。另外，目前患者尚不能诊断系统性红斑狼疮，暂不考虑狼疮肾炎的存在，但患者有多系统受累，有低补体等免疫学异常表现，患者将来是否会演变成系统性红斑狼疮，有待长期和严格的随诊。

BMN是具有独特特征的一种临床综合征，临床上比较罕见，主要指骨髓中造血细胞发生原位死亡和骨髓基质发生面积不等的坏死。1924年Graham在镰状细胞贫血的患者中首次发现BMN，BMN本身并非一个***疾病而是涉及多种疾病，其发病原因复杂多样，早期症状往往不典型，容易误诊、漏诊。恶性肿瘤尤其是急性白血病和骨髓转移癌是主要病因，此外还可见于严重的感染、放疗和镰状细胞贫血等。

骨髓坏死无明显的特征性临床表现，据文献报道85％的患者以骨骼疼痛为主要临床症状，可以有贫血，不同程度的发热，皮肤紫癜、瘀斑或牙龈出血，黄疸，浅表淋巴结肿大，肝脾肿大等。实验室检查血清中乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、丙氨酸转氨酶、尿酸等生化指标升高。外周血象以血红蛋白和血小板减少最多见，并可见幼红、幼粒细胞。骨髓检查：镜检有核细胞分辨不清，结构破坏，胞质界限及胞核模糊不清，胞核及胞膜结构模糊，呈溶解状态，无法判定细胞属性。胞核嗜酸性增强，细胞间布满嗜酸性物质(大小不等的颗粒)。

目前骨坏死无统一的诊断标准，最终诊断应为骨髓检查有典型骨髓坏死细胞学改变。多数学者认为，骨髓坏死的预后主要取决于基础疾病的情况，而与坏死程度无关。非恶性疾病的预后明显好于恶性疾病，约50％的良性疾病经积极治疗后症状好转而长期生存。治疗主要应在积极控制原发病的基础上应用维生素D3、糖皮质激素和抗贫血、抗感染及对症支持治疗，才能使坏死骨髓得以修复。

骨髓坏死的发病机制尚不清楚，主要涉及：①微循环障碍；②毒物和药物；③微循环的缺氧或营养不足；④骨髓中静脉血窦受压。目前认为微循环衰竭致组织局部缺血可能是其发病的主要原因，骨髓局部细胞因子如白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)等抑制骨髓造血也是发病的重要原因。APS并发BMN在国外仅有个案报道，较多见于灾难性APS，国内似乎未见相关报道。Paydas等对近8年1083例骨髓活检患者回顾分析发现共有BMN者23例，患病率为2.2％，病因多样，80％有恶性肿瘤，20％是非恶性疾病，在4例非恶性疾病中2例是结核感染，1例是APS，1例有***史。认为恶性肿瘤是BMN最常见的病因，但结核感染和APS也可以出现BMN。

BMN是APS少见的一种表现，APS与BMN的关系并不清楚，可能抗磷脂抗体损伤了内皮细胞导致微血栓形成，致使骨髓微循环障碍而导致骨髓坏死，但抗磷脂抗体的滴度与病情活动并无相关性。另外异常的纤维蛋白溶解，血小板活化和抗凝血酶Ⅲ异常活化可能都参与了BMN的发病，有待进一步分析。

踏**痕

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