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第三十七章 肾上腺皮质激素类药
糖皮质激素类药
【体内过程】
糖皮质激素类药物口服或注射都可吸收。
氢化可的松入血后约90%与血浆蛋白结合：
●80%与皮质激素结合球蛋白（CBG）特异性结合
●10%与白蛋白结合
主要在肝脏代谢，代谢物大部分从尿排出，故肝、肾功能不全时，t1／2可以延长。
根据生物半衰期的长短，可将糖皮质激素类药物分为短效、中效和长效三类。
●短效药物：可的松、氢化可的松等，t1／2约90min，一次用药效果可维持8～12h。
●中效药物：**、**龙、甲**、曲安西龙等，t1／2>200min，一次用药作用可维持l2～36h。
●长效药物：**、倍他米松等，t1／2>300min，一次用药作用可维持36～72h。
【生理效应】
1.糖代谢
增加糖原含量：使肝糖原、肌糖原合成增加。
血糖升高：促进糖原异生，减慢葡萄糖分解、减少组织对葡萄糖的利用。
2.蛋白质代谢
可加速组织的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，血中游离氨基酸的含量、尿氮排量增加，造成负氮平衡。
3.脂肪代谢
大剂量长期应用能激活四肢皮下的脂酶，升高血浆胆固醇，促进皮下脂肪分解，而重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖。
4.水和电解质代谢
一般对水盐代谢影响较少，但长期应用也能产生盐皮质激素样作用，使肾小管对Na+重吸收增多，K+、H+分泌增多，造成Na+滞留、碱中毒、细胞外液增加，进而导致高血压与水肿。
【药理作用】
1.抗炎作用
糖皮质激素类药有强大的抗炎作用。
抑制感染性和非感染性（过敏性、机械性、化学性）炎症。
炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状；
炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。
机制：
（1）抑制磷脂酶A2（PLA2）：致使炎症区花生四烯酸（AA）从膜磷脂生成减少，减少前列腺素（PGs）和白三烯（LTs）等炎性介质合成，明显减轻炎症组织的毛细血管扩张与渗出，缓解红、肿、热、痛等症状。
（2）抑制细胞因子的转录和释放：糖皮质激素抑制IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α和巨噬细胞集落**因子（GM-CSF）等细胞因子的转录与释放。这些细胞因子是一类很重要的炎性介质，介导白细胞向内皮细胞黏附，使嗜中性粒细胞和巨噬细胞活化。能降低炎症的细胞反应与血管反应。
（3）稳定肥大细胞膜：使肥大细胞脱颗粒反应降低，减少组胺释放，减轻组胺引起的血管通透性升高。
（4）稳定溶酶体膜：减少溶酶体内致炎物质的释放，减轻炎症过程。
（5）抑制肉芽组织形成：抑制胶原蛋白的合成、结缔组织黏多糖的合成、成纤维细胞的增殖，抑制肉芽组织增生，防止粘连及疤痕形成，减轻炎症后遗症。
2.免疫抑制作用
超生理剂量的糖皮质激素对免疫过程的许多环节有抑制作用，如：
①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；
②干扰淋巴细胞的识别，阻断免疫母细胞的增殖；
③促进致敏淋巴细胞解体；
④干扰体液免疫，抑制B细胞转化成浆细胞，使生成抗体减少；
⑤消除免疫反应导致的炎症反应等。
小剂量时主要抑制细胞免疫反应；
大剂量时可损伤浆细胞，使抗体生成减少，从而抑制体液免疫反应。
3.抗毒作用
对抗细菌内毒素对机体的**性反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症症状，用于感染中毒性休克的治疗。
毒血症是由于内毒素使巨噬细胞等大量表达N0合酶，产生大量N0所致，糖皮质激素能抑制N0合酶，降低N0水平。
4.抗休克
大剂量糖皮质激素可用于各种严重休克，尤其中毒性休克。
抗休克的机制：
①扩张痉挛收缩的血管，加强心肌收缩；
②降低血管对某些收缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；
③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；
④提高机体对内毒素的耐受力。
5.中枢作用
通过对中枢糖皮质激素受体的作用，提高中枢神经系统的兴奋性，能影响情绪、行为，出现欣快、失眠、激动甚至精神失常等。
大剂量有时可致儿童惊厥或癫痫样发作。
6.退热作用
抑制体温中枢对致热原的反应，同时由于能稳定溶酶体膜，使内源性致热原的释放减少，使升高的体温下降。
7.对血液成分的影响
**骨髓造血功能，使红细胞、血红蛋白含量增多；
大剂量使血小板、纤维蛋白原浓度升高，凝血时间缩短。
促使中性粒细胞数目增多，但却抑制其游走、消化、吞噬等功能。
对淋巴组织有明显的影响，能减少淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数目。
【临床应用】
1.替代疗法
用于治疗急性、慢性肾上腺皮质功能不全症（包括肾上腺危象和爱迪生病）、脑垂体前叶功能减退症、肾上腺次全切除术后的补充。
2.自身免疫性疾病
如风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、皮肌炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血及肾病综合征等。
异体器官移植手术后产生的排异反应，也可应用皮质激素。
3.过敏性疾病
如荨麻疹、花粉症、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、严重输血反应、过敏性皮炎、过敏性血小板减少性紫癜、过敏性休克等，用糖皮质激素可迅速缓解症状。
支气管哮喘，吸入应用日渐增多，效果良好。
4.严重感染
利用糖皮质激素的抗炎、抗毒、抗休克作用，主要用于中毒性感染伴休克者，如中毒性菌痢、中毒性肺炎、重症伤寒、暴发性流行性脑炎、急性粟粒型肺结核及败血症等。
无抗菌作用，可降低机体防御机能，故应用时必须和有效而足量的抗菌药物合用，以免感染灶扩散。
糖皮质激素防止某些炎症后遗症。
5.抗休克
适用于各种休克，有助于病人度过危险期。
6.血液系统疾病
用于急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但疗效不一，且短暂缓解，停药后易复发。
【不良反应】
1.肾上腺皮质功能亢进综合征
糖皮质激素可引起脂质代谢和水盐代谢紊乱，表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、、皮肤及皮下组织变薄、痤疮、多毛、低血钾、高血压、骨质疏松（抗维生素D的作用）和糖尿等。
肌无力与肌萎缩，由负氮平衡造成，多发生于四肢的大肌群。停药后可自行恢复正常，必要时可对症治疗。
2.诱发或加重感染
糖皮质激素抑制机体防御机能，可诱发感染或使体内潜在感染灶扩散，特别是原有疾病已使抵抗力降低者，如肾病综合征、肺结核、再生障碍性贫血等。
3.消化系统并发症
使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜抵抗力，从而诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至导致消化道出血或穿孔。
少数病人可诱发脂肪肝、胰腺炎。
4.运动系统并发症
可引起骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟等。
骨质疏松多见于儿童。老人和绝经期妇女，严重者可致自发性骨折。
5.其他
长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化；
亦可致精神失常，有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。
【停药反应】
1.医源性皮质功能不全
长期服用糖皮质激素，通过负反馈抑制下丘脑-垂体前叶分泌促皮质激素（ACTH），引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。
停药后，垂体ACTH的功能一般需3～5个月才能恢复，肾上腺皮质对ACTH的反应恢复约需6～9个月。
在撤药过程中或停药后一段时间内，如遇感染、创伤、手术等应**况，有些病人可发生肾上腺危象，表现乏力、恶心、呕吐、低血压甚至休克等症状，需及时给予足量糖皮质激素抢救。
2.反跳现象
病人对糖皮质激素产生了依赖性，或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快，可导致原有病症复发或加重，称为反跳现象。
停药时，有的会出现肌痛、肌强直、关节痛、疲乏无力、精神消沉、发热等症状。
【禁忌证】
曾患或现患严重精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、抗菌药物或抗生素不能有效控制的病毒及真菌感染、肾上腺皮质功能亢进症、创伤或手术恢复期、骨质疏松、骨折者；严重高血压、糖尿病病人及妊娠初期和产褥期。
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发表于 2014-5-19 08:20
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