2014爱爱医执业药师复习每日一帖-----药理学（54）

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第三十六章　免疫抑制剂和免疫增强剂

　

第一节免疫应答和免疫病理反应

　　一、免疫应答反应
　　在抗原的**下机体免疫系统可产生两种类型的免疫应答反应：
　　非特异性的免疫应答：在机体接触病原体后可迅速发生反应，主要执行者是肥大细胞、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞，以及存在于血液和体液中的补体。
　　特异性免疫应答反应：主要执行细胞是T淋巴细胞、B淋巴细胞和抗原递呈细胞。其应答反应可分为以下三期：
　　1.感应期：处理和识别抗原的阶段。
　　抗原进入机体后.首先由巨噬细胞进行吞噬和处理，使抗原在胞浆内降解、消化，暴露出活性部位，然后与巨噬细胞mRNA结合形成复合体，以使T细胞或B细胞得以识别。
　　2.增殖分化期：此阶段免疫活性细胞被抗原激活，然后进行增殖分化，并产生免疫活性物质。
　　●B细胞被激活后，可增殖分化为浆细胞，合成多种免疫球蛋白，即抗体，如lgG、IgM、IgA、IgD、IgE等；
　　●T细胞增殖分化为致敏小淋巴细胞，分别对相应抗原起特异作用。
　　3.效应期：当抗体、致敏小淋巴细胞再次接触抗原时，即产生体液免疫、细胞免疫效应。
　　●体液免疫：抗原与抗体结合，直接或在补体协同下破坏抗原。
　　●细胞免疫：致敏小淋巴细胞再次受到抗原**时，可直接杀伤抗原所在细胞，或通过释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质，使抗原所在细胞受到破坏，或发生异体器官移植的排异反应等。
　　通过体液免疫和细胞免疫，可消除对机体有害的抗原或带有抗原的靶细胞，保护机体。
　　
　　二、免疫病理反应
　　包括：
　　●变态反应：又称过敏反应，是由于抗原物质和抗体的异常免疫反应，造成机体生理功能障碍，或对机体自身的组织造成损伤；
　　●自身免疫性疾病：因免疫功能异常，机体对自身组织成分产生特殊的抗体或致敏淋巴细胞，进而对自身组织造成损伤；
　　●免疫缺陷病（又称为免疫功能低下）：由于机体免疫功能低下，导致的疾病；
　　●免疫增殖病：因免疫球蛋白过度产生，导致的疾病。

第二节免疫抑制剂

　　免疫抑制剂（ISA），是一类非特异性的机体免疫功能抑制药物，临床上主要用于器官移植排斥反应、自身免疫性疾病。
　　特点：
　　①作用缺乏选择性，抑制免疫病理反应的同时，也抑制正常的免疫应答反应，对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，故长期应用不良反应较多，如降低机体抵抗力而诱发感染、使肿瘤发生率增加、影响生殖系统功能等。采用多种药物小剂量合用，可以起到增效、减毒的作用。
　　②一般只能控制症状，不能改变机体自身免疫的体质，也不能根治疾病。
　　③对初次免疫应答反应抑制作用较强，对再次免疫应答反应抑制作用较弱。
　　④对不同类型的免疫病理反应作用不同。
　　⑤不同类型免疫抑制剂最佳作用时间不同，如糖皮质激素在抗原**前24～48h给药抑制作用最强，硫唑嘌呤在抗原**后24～48h给药抑制作用最强，故应注意选择最佳给药时机。
　　⑥多数免疫抑制剂有抗炎作用。
　　临床常用的免疫抑制药有：肾上腺皮质激素类（**、甲基**等）、钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司等）、抗增殖与抗代谢药（硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤等）、抗体类（抗胸腺细胞球蛋白等）等。
　　环孢素
　　环孢素，又名环孢菌素A（CsA），是从真菌的代谢产物中提取得到的由11种氨基酸组成的环状多肽，现已能人工合成。
　　【体内过程】
　　环孢素口服吸收较慢，且不完全，口服给药后1～6h血药浓度达到峰值，其生物利用度为20%～50%。
　　血浆蛋白结合率为90%。血液中的药物主要分布在血浆和红细胞中。
　　在肝内代谢，以代谢物的形式经胆汁入肠，随粪便排出。有明显的肝肠循环，体内过程有明显的个体差异。t1／2为14～16h。
　　【药理作用】
　　选择性地作用于T淋巴细胞活化初期。主要靶细胞是辅助性T细胞（Th），抑制辅助性T细胞IL-1和IL-2受体的表达，减少IL-2的合成和分泌，减少其他淋巴因子的生成和释放，降低Th细胞功能。
　　不影响骨髓的正常造血功能，对B细胞、粒细胞、巨噬细胞的影响小。
　　机制：
　　环孢素→进入淋巴细胞→环孢素受体结合→形成复合物→抑制钙调磷酸酶→阻止细胞浆T细胞激活核因子的去磷酸化，妨碍信息核转导→抑制T细胞的活化及IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α、TFN-γ等细胞因子的基因表达。
　　环孢素→增加T细胞中转化生长因子β（TGF-β）的表达。
　　【临床应用】
　　主要用于肾、肝、心、肺、角膜、骨髓等组织器官移植后的排异反应，可与小剂量糖皮质激素合用，能降低排异反应及感染的发生率，提高存活率。
　　可用于自身免疫性疾病的治疗，如类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病、自身免疫性溶血性贫血、大疱性天疱疮等。
　　【不良反应】
　　发生率较高，但多为可逆性。
　　肾毒性：是该药最常见的不良反应，发生率为70%～100%，是停药或调整治疗方案的主要原因。
　　肝损害：多见于用药早期，大部分病例在减少用量后可缓解。
　　神经系统：长期用药可见震颤、惊厥、神经痛、共济失调等。
　　继发感染：较为常见，多为病毒感染。
　　继发肿瘤：发生率为一般人群的30倍，以淋巴瘤和皮肤瘤多见。
　　高血压：发生于50%的肾移植患者和几乎所有的心脏移植患者。
　　此外，可见恶心、呕吐、厌食、齿龈增生、多毛症等。
　　用药期间应对肝、肾功能进行定期检查。

第三节免疫增强剂

　　免疫增强剂，又称为免疫调节剂：具有双向的调节作用，使过高的或过低的免疫功能，调节到正常水平。
　　临床主要用其免疫增强作用，治疗免疫缺陷疾病、慢性细菌或病毒感染、肿瘤等。
　　机制：
　　①激活巨噬细胞或天然杀伤细胞；
　　②促进T淋巴细胞分裂、增殖、成熟和分化，调整辅助性和抑制性T细胞的比例；
　　③增强体液免疫；
　　④诱生干扰索；
　　⑤通过产生某些细胞因子，激活有关的免疫细胞，发挥作用。
　　常用药物有：化学合成药物（左旋咪唑、西咪替丁、异丙肌苷等）、微生物制剂（卡介苗、短小棒状杆菌苗、溶血性链球菌制剂等）、免疫系统产物（胸腺素、转移因子、干扰素、白介素等）、中药及其有效成分（人参、黄芪、灵芝等）等。
　　左旋咪唑
　　左旋咪唑（LMS），是一种广谱驱虫药，后发现其有免疫调节作用。
　　【药理作用】
　　使受抑制的巨噬细胞、T细胞功能恢复正常。
　　●增强巨噬细胞的趋化作用和吞噬功能
　　●促进T细胞分化，并可诱导IL-2的产生。
　　但对正常的机体影响不显著。
　　对抗体生成，具有双向调节作用。
　　●对免疫功能正常的人、动物的抗体生成无影响。
　　●体液免疫功能低下时，能使之恢复。
　　●通过Ts细胞，使呈病理性增强的B淋巴细胞活性降低，抗体形成的能力恢复正常。
　　【临床应用】
　　肿瘤手术治疗、化疗和放疗的辅助治疗：使缓解期延长、肿瘤的复发率及死亡率降低，肺癌、乳腺癌手术后、急性白血病、恶性淋巴瘤化疗后的辅助治疗。
　　免疫功能低下或缺陷者：可减少感染的发病率、严重程度和对抗菌药物的依赖性；对慢性反复发作的细菌感染，如麻风、布氏杆菌感染亦有效。上感、小儿呼吸道感染、肝炎、痢疾、脓肿。
　　自身免疫性疾病：如类风湿性关节炎、红斑狼疮等。
　　顽固性支气管哮喘：经试用初步证明近期疗效显著。
　　【不良反应】
　　不良反应发生率较低（<5%）。
　　主要有：消化道反应（常见恶心、呕吐、腹痛、食欲不振等胃肠道症状）、神经系统反应（头痛、乏力、嗜睡、发热等）、变态反应（如荨麻疹），停药后可自行缓解。
　　少数病人可见白细胞、血小板减少、味觉障碍、血压降低、脉管炎、皮疹、光敏性皮炎。
　　偶见肝功能异常。肝炎括动期患者禁用。
　　卡介苗
　　卡介苗（BCG），为减毒的牛型结核杆菌活疫苗。
　　作用：能活化巨噬细胞，促进IL-l、IL-2、IL-4、TNF等多种细胞因子的产生，增强NK细胞的活性。
　　临床用于多种肿瘤的治疗。膀胱癌术后以BCG灌注，防止肿瘤复发疗效佳，对黑色素瘤、白血病的治疗也有一定疗效。
　　副作用主要有超敏反应、发热、寒战、全身不适等。
　　注射局部可见红斑、硬结或溃疡。
　　白细胞介素-2
　　白细胞介-2（IL-2），又名T细胞生长因子（TCGF）。
　　作用：
　　●调节B细胞和T细胞的分化增殖。
　　●**自然杀伤（NK）细胞增殖和分化，增强其活性；
　　●诱导细胞毒性淋巴细胞，增强其溶细胞活性；
　　●诱导淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK），LAK细胞具广谱的抗肿瘤活性，可溶解多种肿瘤细胞；
　　●**肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）的增生，并增强其活性。
　　机制：IL-2的多数作用是通过IL-2受体介导的。
　　临床应用：
　　恶性黑色素瘤、肾癌、结肠癌、直肠癌、霍奇金淋巴瘤等，单用有一定疗效，可控制肿瘤发展，减小肿瘤体积及延长生存时间。与LAK细胞合用，治疗膀胱癌、胃癌、黑色素瘤等，可取得较好的疗效。可用于癌性胸、腹腔积液的治疗，也可试用于其他恶性肿瘤综合治疗。
　　免疫缺陷病、自身免疫性疾病、某些病毒性疾病，如乙肝等治疗。与抗艾滋病药物合用，治疗艾滋病。
　　不良反应：
　　流感样症状、胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻、厌食等）、精神神经症状（如幻觉、妄想、定向及辨认错误等）。
　　常见的剂量限制性不良反应为低血压、水肿、肾功能异常等。但是上述反应多为暂时性、可逆的，停药后即可消失。
　　少数病人皮下注射后局部可出现轻度红肿、硬结、疼痛。
　　大剂量使用时，国外报道有可能引起血管渗漏综合征。表现为低血压、末梢水肿、暂时性肾功能不全等，应立即停用，积极对症处理。
　　过敏体质、心脏病患者、严重肝肾损害者慎用。
　　干扰素
　　干扰素（inerferon，IFN-α、β、γ），是病毒进入机体后诱导宿主细胞，产生的一类具有多种生物活性的糖蛋白，可分为：
　　●IFN-α（由人白细胞产生的α干扰紊）
　　●IFN-β（由人成纤维细胞产生的β干扰素）
　　●IFN-γ（由T淋巴细胞产生的γ干扰素）
　　作用：
　　●对体液免疫、细胞免疫有一定的调节作用。致敏后或小剂量对细胞免疫和体液免疫都有增强作用，致敏前或大剂量则产生抑制作用。
　　●使NK细胞、Tc细胞、LAK细胞的细胞毒杀伤作用增强，增强巨噬细胞的活力。
　　●直接抑制肿瘤细胞的增殖，或通过宿主的免疫防御机制，抑制肿瘤的生长。
　　IFN是一种广谱抗病毒药，对RNA和DNA病毒均有抑制作用，主要通过抑制病毒的**，发挥抗病毒作用。
　　临床用于：病毒性疾病、肿瘤的治疗。
　　

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本章习题：

本章习题：
　　A型题
　　1.环孢霉素A主要抑制下列哪种细胞
　　A.巨噬细胞
　　B.NK细胞
　　C.T淋巴细胞
　　D.B淋巴细胞
　　E.LAK细胞
　　　答案：C
　　X型题
　　1.环孢素的不良反应
　　A.肝脏损害
　　B.过敏反应
　　C.肾脏损害
　　D.心脏损害
　　E.恶心、呕吐、厌食
　　　　答案：ACE
       

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